SEPN1基因突变所致扩张性心肌病1例并文献复习*

巴宏军,李轩狄,林约瑟,李淑娟,朱 玲,李运泉,覃有振,王慧深

(中山大学附属第一医院心血管医学部心血管儿科,广州 510080)

遗传因素是原发性心肌病主要的发病因素，随着分子遗传学技术的进步，越来越多的病因被发现。目前关于SEPN1基因突变所致扩张性心肌病少见报道。现就1例以扩张性心肌病为主要表现的婴儿SEPN1基因突变相关性扩张性心肌病进行研究，总结其临床表现与遗传学特点的关系。

1 临床资料

患儿，女，3月龄，因“反复气促、发绀2个月”转入本院。患儿自1月龄时起曾反复2次因“气促、发绀”入住当地儿童医院ICU治疗，查胸片提示“心影增大”，心脏彩超示“左室扩张、左室收缩功能减低，射血分数(EF)最低17%”，每次均予呼吸机辅助通气及抗心衰治疗后好转，但出院2～4 d后均再次出现气促及发绀，需再次呼吸机辅助通气及抗心衰治疗。本次发病为出院2 d后再次因“气促、反应差、发绀”入ICU，予吸氧、多巴胺强心、呋塞米利尿治疗后病情好转，但2周后病情再次反复，出现纳差、精神反应差，尿少，予机械通气、腹膜透析及多种血管活性药物维持循环，病情曾有好转，但不能脱离呼吸机和血管活性药物。入院1个月前查前-脑利尿钠肽(Pro-BNP)>35 000 pg/mL，丙氨酸氨基转移酶(ALT)132 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)353 U/L，肌酸激酶(CK)585 U/L，肌酸激酶同工酶127 U/L，肌钙蛋白T(TnT) 1.770 ng/mL，胸片提示心影明显增大(心胸比0.65)，心脏超声提示左室明显扩张、收缩功能减低。查体：体温36.0 ℃，脉搏130次/分，呼吸29次/分，血压60/42 mm Hg，体质量4.5 kg，四肢血氧饱和度(SpO2)98%。床边呼吸机辅助通气，精神反应差，面色苍灰。全身明显水肿，双肺呼吸音粗，闻及湿性啰音、喘鸣音。心前区隆起，心尖搏动弥散。心率：130次/分，律齐，心音低钝，心尖区闻及2/6级收缩期杂音，未闻及心包摩擦音。腹胀，肝脏平脐，质中，脾脏肋下未触及，移动性浊音阳性。双下肢水肿，肢端凉。四肢肌力Ⅳ级，肌张力减低，膝腱反射减弱，病理征阴性。出生史：为试管婴儿，母亲孕1次，产1次，足月(孕40周)剖宫产，出生时体质量3.6 kg，出生时无窒息抢救史，Apgar评分正常。串联质谱检查：尿GC-MS分析，尿中可见大量乳酸。基因分析：染色体微阵列分析CMA检测：46，XX，染色体14q.32.33区段检出545 kb微重复，根据DGV数据库提示为多态性，无致病意义。线粒体DNA全长测序：未见异常。脂质沉积性肌病相关基因测序：SEPN1(NM_020451.2) Exon12 c.1501-1G>A，杂合，致病突变。MYH7(NM_000257.3) Exon5 c.427C>T p.(Arg143Trp) 杂合，未知意义；MYH7(NM_000257.3) Exon23 c.2679+1G>T p.? 杂合，致病突变。母亲基因测序：携带MYH7基因Exon5，c.427C>T，p.(Arg143Trp)杂合变异；SEPN1基因Exon12，c.1501-1G>A，杂合致病突变。父亲基因测序：携带MYH7基因Exon23，c.2679+1G>T，杂合致病突变。入院急查：ProBNP 357 913.0 pg/mL；TnT 1.770 ng/mL；血清降钙素原PCT(荧光法)9.13 ng/mL，急性感染/术后感染组合：C反应蛋白(CRP，快速法)，15 mg/L，白细胞(WBC)15.23×109/L ，血红蛋白(Hb)80 g/L，血小板(PLT) 64×109/L；尿素(UREA)9.0 mmol/L，肌酐(CREA)168 μmol/L，葡萄糖2.0 mmol/L，清蛋白 21 g/L，ALT 180 U/L，AST 205 U/L；出、凝血常规：D二聚体(FEU表达)4.61 mg/L；心脏彩超提示扩张型心肌病(左室舒张期内径38 mm，正常为16～27 mm)、 二尖瓣关闭不全(重度)、卵圆孔未闭、左室收缩功能普遍显著减低(EF 33%)。胸片提示心影大，双肺渗出，左肺不张。心电图提示：ST-T改变(Ⅱ、Ⅲ、 aVF、 V4-6水平压低0.15 mv，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、aVF、V4-6 T波倒置)。入院后立即予保暖，呼吸机辅助通气，予镇静，肾上腺素、多巴胺、米力农、硝酸甘油及硝普钠调整心功能，腹膜透析，纠酸，抗感染，营养心肌等治疗。经上述积极治疗，患儿仍反复出现心源性休克、严重代谢性酸中毒(乳酸持续大于15 mmol/L)、并出现弥散性血管内凝血(DIC)。经积极治疗4 d后病情无好转，家长放弃治疗。

2 讨 论

心肌病是儿童严重心脏病之一，预后较差。随着分子遗传学的迅速发展，尤其精准医学的到来，对心肌病的认识更加深入,原有心肌病的病因诊断更加准确[1]，对心肌病的定义及分类做出更加准确的补充[2]。近年来发现了许多基因突变所致的遗传性心肌病。本文介绍了1例起病早、病情进展迅速的扩张性心肌病病例。通过基因分析发现患儿携带SEPN1基因新的突变位点。且其母亲具有同样的突变位点。

SEPN1相关性肌病发病机制为基因突变导致其编码的硒蛋白N异常，而硒蛋白N是维持肌肉钙释放通道兰尼碱受体活性的必需物质，当SEPN1出现突变时，肌肉的收缩功能下降[3]。目前报道的SEPN1相关性肌病主要临床表现为早期出现中轴肌的乏力、无力，肌萎缩，脊柱侧凸、脊柱僵硬，进行性加重的呼吸肌乏力，平均起病14年后出现呼吸功能不全，最终需呼吸机辅助呼吸治疗[4]。实验室检查以CK、AST等肌酶增高为特点。肌肉病理具有肌纤维粗细不等的特点。目前为止，以严重扩张性心肌病为主要表现的病例尚少见报道。本例患儿生后1个月起病，主要表现为呼吸困难、严重心衰，且进行性加重，BNP及肌钙蛋白显著升高，多次经呼吸机辅助通气后心功能改善，然而脱机后病情很快反复。基因诊断提示患儿SEPN1基因突变,且突变位点尚少见文献报道。且其母亲也具有同样突变，推测可能来源于其母亲，但其母亲并未发病，可能是其母亲该突变位点外显不全所致。

该患儿患扩张性心肌病同时伴有肌肉受累的表现，根据儿童心肌病遗传代谢性病因的诊断建议[5]，对该病同时进行了相关遗传代谢性疾病的筛查。该病的表现与线粒体肌病、脂肪酸氧化障碍性疾病较为相似，该患儿行线粒体全长基因测序未见异常，脂肪酸氧化相关酰基肉碱基因检测亦未见异常。如为线粒体肌病或脂肪酸氧化障碍性疾病，临床上给予肉碱、辅酶Q10、B族维生素、磷酸肌酸钠等治疗后效果明显[6]。但本例患儿治疗后无明显效果，且反复恶化。对于SEPN1相关性肌病，目前尚无特效治疗。另外该患儿同时具备MYH7基因杂合突变，目前为止，文献报道MYH7突变主要见于家族性肥厚性心肌病患者和肌球蛋白贮积性肌病，家族性肥厚性心肌病研究报道较多，主要为青壮年起病，多表现为猝死[7]；其父母虽均携带MYH7基因突变，但均无临床表现，且心电图及心脏彩超均正常，而肌球蛋白贮积性肌病，主要表现为肩胛肌等附带肌无力及扩张性心肌病，缓慢进展，突变点位于MYH7基因的第37～40号外显子[8]，与本例患儿不符。

综上所述，本例患儿为1例较为复杂的病例，临床罕见。其发病特点为生后不久起病，以严重心衰、呼吸困难为主要表现，病情进行性加重，心脏彩超提示左室明显扩张改变，生化以肌酸激酶及心肌酶显著升高，需与遗传代谢性心肌病相鉴别，通过基因分析可最终确诊。

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