胆管细胞癌局部治疗的研究现况及进展

程家敏，刘　泽，董　政，董景辉，李茵茵，曾　珍，杨新瑞，陆荫英

胆管细胞癌（cholangiocarcinoma, CCA）是一种起源于胆管上皮的腺癌，发病较为隐匿。根据发病部位的不同，CCA又分为肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC）和肝外胆管细胞癌（extrahepatic cholangiocarcinoma, ECC）（包括肝门部CCA和远端CCA），其中ICC是原发性肝癌中第2常见的恶性肿瘤[1]。CCA中以肝门部CCA最为常见，约占CCA的50%～60%，而ICC及远端CCA分别占20%～25%[2]。CCA作为一种较为常见的恶性肿瘤，预后极差：对于早期的CCA患者来说，接受局部切除是其获得根治的惟一途径，但是患者术后5年生存率仅为20%～40%[1]；而系统治疗虽在中晚期CCA患者中有效但不良反应较大。越来越多的临床实践证实局部治疗在改善CCA患者预后、延长生存时间方面发挥着关键作用。本文就近年来CCA的局部治疗现况及进展进行归纳总结。

1　中国CCA发病率和病死率呈持续上升趋势

国家肿瘤研究中心截至2017年的数据显示：在我国，ICC的发病率占原发性肝癌的14.27%，病死率占16.02%。ECC的发病率占胆道肿瘤的17.71%，病死率占15.62%[3]。近年来，我国CCA的发病率和病死率总体呈上升趋势，其中ICC发病率和病死率总体趋于稳定，而ECC则呈现持续上升趋势。

总体来看，城市人群CCA的发病率和病死率（7.35×10-5，6.48×10-5）高于农村人群（6.46×10-5，5.74×10-5），而且男性（8.43×10-5，7.52×10-5）高于女性（5.39×10-5，4.70×10-5）。CCA在我国中部地区的发病率（6.89×10-5）略低于东部（7.45×10-5）和西部（7.36×10-5），主要是由于中部地区男性发病率较低所致（中部8.19×10-5，东部9.18×10-5，西部9.16×10-5），发病率最高的地区是东北和西北；东部地区CCA病死率（6.70×10-5）稍高于中部（6.18×10-5）和西部（6.09×10-5）地区，统计发现东北地区（尤其男性）CCA病死率远高于其他地区。其中在2014年，ICC发病率和病死率农村人群（3.98×10-5，3.95×10-5）略高于城市人群（3.66×10-5，3.55×10-5），而ECC发病率和病死率城市人群（3.69×10-5，2.93×10-5）远高于农村人群（2.47×10-5，1.79×10-5）[3]。尽管研究表明HBV/HCV感染、慢性胆管炎症（胆道结石、胆道寄生虫感染、胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎）、酒精性肝病、糖尿病、肥胖、吸烟等是CCA的高危因素[2]，但是这并不能完全解释CCA在我国发病率和病死率的地区性差异，其原因可能还与生活方式、医疗水平等因素相关，具体因素有待进一步研究明确。

2　肝内外CCA外科手术治疗及预后

ICC起病极为隐匿，并且缺乏早期筛查的有效标志物，因此多数ICC患者初次诊断时就处于进展期并失去了手术治疗的机会。但是，通过手术完全切除病灶依旧是ICC患者可能获得根治的惟一手段，患者术后5年生存率为20%～40%[1]。术前须要评估肿瘤病灶个数、是否存在淋巴结转移和/或远处转移以及肿瘤分期情况，决定能否手术治疗及手术范围。虽然多发肿瘤病灶、肝门附近出现淋巴结转移和远端转移被认为是手术的禁忌证，但对于个别严格选择的患者可以考虑手术治疗并使其从中获益[4-7]。研究表明腹腔镜检查用于鉴别ICC患者腹膜转移和肝转移的准确率为36%和67%，因此可以应用于指导肿瘤分期，排除不能手术切除或者弥漫转移的ICC患者[8]。

手术切缘的选择对患者术后生存率以及复发风险的影响，当前仍存在争议。有研究表明R0切除的患者5年生存率远高于切缘阳性的患者（39.8% vs.4.7%），且复发率显著降低（53.9% vs.73.6%）[9]。进一步研究发现，对于无淋巴结转移的ICC患者R1切除高度提示预后不良，同时在出现淋巴结转移的ICC患者中R0切除并不能改善其预后[10]。现有证据支持，对于可能切除根治的ICC患者，建议行R0肝切除术作为手术治疗的目标[11]。

越来越多的研究表明，对于ICC切除术后的患者来说，肿瘤大小不会影响其远期生存率，而肿瘤数目、血管侵袭和淋巴结转移因素能明显缩短患者的5年生存率[12-13]。

同样，对于ECC患者来说，R0切除术是可切除患者可能获得根治的惟一手段，并且在进行根治性手术时应该考虑进行肝门部位的局部淋巴结清扫。但是对于肝门部CCA患者来说根治手术后5年生存率仅有20%～42%，而远端CCA患者同期5年生存率为16%～52%[14]。

对于可切除的ECC，具体的手术类型需要根据肿瘤在胆道系统的位置来决定。对于肝门部的肿瘤建议行肝门部胆道切除加整块肝切除术；对于中段ECC，建议行主要胆管切除术加术中冰冻切片评估胆管近端、远端切缘；对远端ECC建议行胰十二指肠切除术；极罕见的胆管中段微小肿瘤患者可考虑行胆管病损切除术；在极少数情况下，对于存在广泛胆管扩张的胆道肿瘤患者须要行胰十二指肠切除术加肝切除术；对于存在远端淋巴结转移的患者，不建议行肝、胰腺联合切除；对于肝门部CCA患者还强烈建议扩大肝切范围行肝尾状叶切除术，并完成胆道汇合[15-19]。研究表明扩大肝切除术能显著提高这类患者获益，并降低复发概率[17，20]。

3　ICC微创消融治疗进展

对于大部分无法接受手术的ICC患者来说，系统治疗为其带来的获益较为有限。而微创消融术的可重复性、创伤小、恢复快、有效性高、不良反应小等优势，使射频消融、微波消融、纳米刀消融等手段逐渐应用于ICC治疗，并在临床试验中获得了大量突破性进展。

一项在美国开展的的热消融临床研究，共纳入了1983—2010年的胆管癌患者1232例，其中546例接受手术治疗，496例接受放疗；126例接受手术+放疗；64例接受热消融治疗（射频消融或微波消融）。最后发现接受热消融治疗的患者中位生存期为20个月，1年生存率73.0%，5年生存率28.9%，在中位生存期及5年生存率上不低于手术联合放疗（23个月，26.4%），同时在1年生存率上也不低于手术治疗（74.9%）[21]。该研究证明了热消融治疗能安全、有效地局部控制ICC，并使患者获益。

同时，最近刚发表的一项纳入107例原发性或术后复发性ICC患者的临床研究，结果显示肿瘤最大直径≤5 cm，肿瘤数目＜3个，且不存在血管侵袭及肝外转移的ICC患者经皮微波消融治疗后，中位生存期为28.0个月，无进展生存期为8.9个月，而肿瘤数目及肝功能分期会影响到患者的预后[22]。另一项临床研究也选择了17例原发性或术后复发性ICC患者接受射频消融治疗，最终患者中位生存期为29.0个月，1年、3年、5年生存率为84.6%、43.0%、28.9%[23]。上述结果表明，射频、微波等热消融治疗能显著延长患者的总生存期及无进展生存期，并为术后复发的患者提供更多选择。局部热消融治疗还可以通过筛选ICC患者的肿瘤数目、大小、Child-Pugh分级，为部分高龄或无法手术切除的患者提供更多获益。

纳米刀作为一种新的局部微创治疗方式，具有消融时间短，可实时监测，消融区的重要组织（血管、神经、胆管）得以保留，通过细胞凋亡而非蛋白变性、细胞坏死清除肿瘤细胞，不受热岛效应影响，治疗更彻底等显著优势，因此极其适用于肝门部CCA患者[24]。但是纳米刀治疗中的强电会导致肌肉收缩，还有可能引起患者心律失常，因此需在全麻及心电同步仪同步激发下完成手术。对于消融区域植入心脏起搏器或除颤器的患者，有癫痫或心律失常病史的患者，近期发生过心肌梗死的患者禁忌行纳米刀微创消融[24]。临床研究表明，尽管纳米刀术后患者肝功能酶谱（ALT、AST、ALP）峰值较高（个别可能超过正常值上限20倍），但这种损伤是有自限性的，一般术后1周即可恢复正常，因此术前肝功能异常并不是该治疗的禁忌证[25]。已有研究表明纳米刀对于肝门部CCA患者局部治疗安全有效，无胆管、大血管等脆弱组织的损伤，同时还可能用于提高肝门部CCA患者手术切除率[26]。国际上一项最新开展的ALPACA研究将进一步验证纳米刀在肝门部CCA治疗中的安全性及患者的长期获益情况，这也为肝门部CCA患者带来了新的希望[27]。

4　CCA立体定向体部放射治疗

立体定向体部放射治疗（stereotactic body radiotherapy, SBRT）在原发性肝细胞癌患者的治疗中已被认为是消融及肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）的替代方法（特别是对于有1～3个肿瘤伴轻度或不伴肝外疾病的患者），或者应用于治疗失败或禁忌的情况[28]。而近期的一项单中心临床试验结果证实，局部肿瘤进展且无法接受手术治疗的CCA患者接受SBRT（30 Gy/3 f）后，1年及2年生存率为59%和33%，中位生存期为15.7个月；1年及2年的无进展生存率为67%和34%，中位肿瘤进展时间为16.8个月，1年及2年的局部控制率为78%和47%；SBRT后接受肝移植的患者中位生存时间为31.3个月[29]。随后进行的另一项单中心研究中，37例CCA患者接受了中位放射剂量为45 Gy（25～66 Gy/3～12 f）的SBRT后，得到了相似的结论：1年生存率为56%，中位生存期为14个月，局部控制率为78%[30]。两者都证实了SBRT在CCA患者中的有效性及安全性。一项纳入了28例ICC患者的临床研究中，患者所接受的SBRT中位放射剂量为45 Gy（36～54 Gy），分割为3～5次，结果显示：接受SBRT后的ICC患者（AJCC分期II～IVA，未出现远处转移及腹水），客观缓解率为46.4%（13/28），疾病控制率为89.3%（25/28），中位总生存期为15个月（95% CI：7.22～22.78），1年及2年的生存率分别为57.1%和32.1%，1年及2年的无进展生存期为50.0% 和21.4%[31]。进一步研究表明肿瘤病灶数目（单发vs.多发）、CA19-9表达水平（≤37 U/ml vs.37～600 U/ml vs.≥600 U/ml）以及TNM分期（AJCC分期）是ICC患者接受SBRT预后的独立危险因素[31]。该临床试验结果为SBRT筛选出了潜在优势获益人群。另一项Ⅱ期临床试验证明，通过以吲哚氰绿清除试验（ICGR15）为标志物，为患者设计个体化的SBRT方案能够同时提高CCA的局部控制率及安全性[32]，这为CCA患者进行个体化精准SBRT提供了新的依据。

5　结　　论

对于CCA患者来说，尽管R0切除术是肝内外CCA患者可能获得根治的惟一治疗手段，但是具体手术入路及范围、是否进行淋巴结清扫因肿瘤部位不同存在较大差异。而CCA发病部位的不同严重影响患者的预后情况，其中肝门部胆管细胞癌远期预后情况最差。一方面，是否存在淋巴结转移是CCA预后的独立危险因素；另一方面，肿瘤数目较多、出现血管侵袭会使ICC患者预后不良，而手术切缘情况是ECC患者术后存活的独立危险因素。

局部消融治疗能安全地多次应用于不能手术或术后复发的ICC患者，延长患者的总生存期。临床研究表明SBRT不仅可以使不可切除或复发的CCA患者获益，还可以作为肝移植术前新辅助治疗的一部分，而多发肿瘤、CA19-9表达水平较高及TNM分期较晚是接受SBRT后ICC预后不良的独立危险因素。