慢性丙型肝炎的治愈之路

纪　冬，陈国凤

慢性HCV感染已成为备受全球关注的公共健康问题，全世界HCV感染率约为2.8%（1.85亿例），年死亡约35万例[1-4]。2011年统计资料显示：我国1～59岁人群的HCV抗体阳性率为0.43%，男、女的HCV抗体阳性率分别为0.46%和0.40%[5]，考虑到高危人群和高发地区的感染者，估计中国慢性HCV的感染人数为1000万人，并且其中大部分患者尚未得到诊断。目前预计诊断率不超过2%，并有超过10%的患者在确诊时已患有肝硬化。因此，以缓解肝脏炎症，减慢肝组织学纤维化进展，最终改善生活质量，提高生存时间为目的的抗HCV治疗至关重要。近五年以来，小分子直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agent, DAA）的陆续开发及上市，使得持续病毒学应答（sustained virological response, SVR）率提升至近100%，为慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C, CHC）患者带来了治愈的希望，因此WHO与三大肝病学会（AASLD、EASL、APASL）相继提出了2030年清除丙型肝炎（丙肝）的目标[6-10]。本文就在CHC治愈之路上面临的机遇与挑战作一评述。

1　机　遇

DAA上市前，CHC患者的抗病毒方案主要为长效干扰素（聚乙二醇干扰素）联合利巴韦林（ribavirin,RBV）治疗，简称PR疗法。但其有效率不理想，为60%～80%；患者耐受性不佳，一部分患者存在干扰素禁忌证而无法接受治疗。另一方面，我国患者大多数为基因1b型（genotype 1b, GT1b），其引起的肝病进展、肝癌发生率均高于其他基因型，属于PR难治型CHC，疗程较长，一般需要48周以上，甚至达到92周，应答不佳及复发率均较高，因此患者的生理、心理及经济负担均较重，是我国传染病防治领域中的重点与难点问题[11-13]。

随着DAA在美国、欧洲以及亚洲国家相继上市，丙肝治疗领域发生了翻天覆地的变化，使得CHC被治愈的可能性大大提高。DAA根据其治疗靶点而分为三类，分别是NS3/4A蛋白抑制剂（阿舒瑞韦、帕利瑞韦等）、NS5A抑制剂（达拉他韦、奥比他韦等）及NS5B抑制剂（索磷布韦、达塞布韦），针对中国CHC患者占比最多的GT1b型 HCV感染者（GT1b感染在中国患者中占56.8%），其治疗策略包括NS3/4A抑制剂联合NS5A抑制剂、NS5A抑制剂联合NS5B抑制剂以及以上3个位点抑制剂的联合应用[14]。由于科学技术的进步以及治疗经验的积累，DAA领域的进展日新月异，在保证高效的同时更加简便，SVR率从90%上升至近100%，从基因型特异性治疗（针对不同基因型制定不同的DAA组合）到泛基因型治疗（对所有基因型采用相同的DAA药物组合），疗程从12周缩短至8周，从加用RBV到不用RBV，治疗人群逐步扩大（包括肾功能不全、HCV/HBV重叠感染、HCV/HIV重叠感染等），药物相互作用信息趋于完善，都表明了CHC的治愈之路已经启程[15-22]。

2　挑　战

自第一代DAA上市以来，短短数年时间，DAA的临床随机对照研究（randomized controlled trial, RCT）以及真实世界研究（real-world study,RWS）进展迅猛，纳入了世界范围内数以万计的所有HCV基因型的患者，证实了其高效、安全的特点。基于总体人群的长期预期结果包括以下几点：CHC进展至肝硬化的比例以及须要肝移植的患者数量会大幅度下降；由于病毒感染慢性炎症所致的肝癌的发生率也会明显下降。然而近年内，我们也必须清楚的意识到慢性HCV感染的清除并不能代表慢性HCV感染相关性肝病的治愈。当HCV清除后，对于肝硬化患者而言，仍然需要全面的治疗以延缓肝纤维化的持续进展以及控制肝硬化并发症。对于DAA新药的临床应用，需要更长的时间来观察它们的安全性以及致癌性。

2.1 疗程的长短 由于DAA的价格昂贵，所以疗程越短患者经济负担越轻；另外从药物不良反应方面考虑，也应该尽量缩短疗程。目前的部分研究以缩短疗程为目的，这一方面对于中国患者尤其重要，目前已明确中国人群的SVR率明显高于欧美国家人群，Ji等[23]首次报道了DAA方案治疗我国GT1b型 HCV感染经治患者，研究人群中包括了失代偿期肝硬化患者（Child-Pugh B级），均使用不含RBV的DAA方案（索非布韦+达拉他韦或Harvoni®），疗程12周即可获得满意的SVR率，优于既往研究提示的失代偿期肝硬化患者须要加用RBV或延长疗程的推荐。Wei等[24]的研究显示中国患者接受索非布韦+RBV的方案，对于GT1、2、3、6型均可获得满意的SVR率（94%～100%），将索非布韦+RBV治疗中国患者的适应证从GT2、3型患者扩展至更多基因型，同样也提示中国患者疗效好于欧美患者。宿主因素可能是这一现象的原因之一，如年龄、BMI、遗传背景等的不同。在PR治疗时代，中国GT1b型患者的有效率（70%～80%）明显高于欧美患者（60%左右），经过研究后才发现中国患者IL-28B的CC型所占比重明显高于欧美患者，而CC型正是PR治疗应答率高的预测因素[25]。

基于以上分析，缩短疗程是未来治疗的发展方向，尤其是针对中国患者，如果只是简单的遵循指南中的标准进行治疗，可能会使一部分患者过度治疗，临床医生可以尝试应用更短疗程的DAA，开展大规模的研究以理解患者基线情况，包括遗传背景、病毒特点等，以及对DAA治疗反应的影响，并研究出相应的治疗模式。

然而简单的缩短疗程会带来复发率增高、耐药突变机会加大的可能性，如何在保证高效率的前提下缩短疗程，可以借鉴干扰素治疗的两种策略，基线指导治疗（baseline guided therapy,BGT）以及应答指导治疗（response guided therapy, RGT）。一项名为HCV-target 的研究中，收集了2099例参与者的数据，研究显示能够预测高SVR率的因素包括高ALB水平（＞3.5 g/dl），低胆红素水平（≤1.2 g/dl），无肝硬化，以及没有应用PPI制剂。除此之外，病情越轻，抗病毒治疗后HCV RNA的下降速度快，SVR率就越高[26]。Welzel等[27]在2017年报道了GT1b型轻度至中度肝纤维化的初治患者，使用奥比帕利联合达塞布韦钠治疗8周，总体SVR率高达99%，从而将8周疗程更新入此药的说明书中，为部分患者提供了更经济的治疗选择，也印证了BGT策略在临床中的可行性。Lau等[28]的研究探索了3种靶点的DAA联合治疗（包括索非布韦+达拉他韦+阿舒瑞韦，索非布韦+来迪派韦+阿舒瑞韦，索非布韦+达拉他韦+西咪匹韦），若HCV RNA在治疗第2 d下降至500 IU/ml以下，疗程可缩短至3周，则是采用的RGT策略，也为今后的相关研究提出了方向。

2.2 HBV再激活 在PR治疗时代，HBV/HCV合并感染的患者接受治疗后鲜有出现严重的肝炎活动、肝衰竭的病例，因为干扰素具有同时抗HBV及HCV的作用，HBV再激活多发生在干扰素停药后，且相关肝炎的发作较轻。而当抗HCV治疗转到无干扰素的DAA时代后，陆续有病例报道HBV/HCV合并感染患者在接受DAA治疗过程中出现严重的肝炎活动，甚至是肝衰竭并最终接受肝移植手术。因此，HBV/HCV合并感染患者在接受DAA治疗过程中及治疗后的安全性较PR时代更应受到医生和患者的重视。

Wang等[29]的研究收录了327例接受原研DAA治疗的CHC患者，结果表明在327例CHC患者中，10例为HBsAg阳性，124例为隐匿性HBV感染。10例（3.1%）患者出现肝炎活动，其中3例为乙型肝炎再激活相关的肝炎发作（表现为肝功能异常，1例为非黄疸型肝炎，1例为黄疸型肝炎，1例为肝衰竭），另外7例为其他原因引起的肝炎发作。与HBsAg阴性的患者相比，HBsAg阳性的患者发生肝炎发作的概率显著性升高；HBsAg阳性是CHC患者在接受全口服抗丙肝药物期间及停药12周肝炎发作的重要预测因素。此研究结论与其他文献的报道结果一致[30-33]。最新的体外研究表明，HBV和HCV可以在同一个肝细胞内复制，彼此之间互不干扰，提示HCV可能通过患者的免疫系统抑制HBV的复制。因此，当HCV被强有力的口服抗病毒药物清除后，减弱了针对HBV的免疫控制，从而导致乙型肝炎再激活。

根据以上得到的证据， FDA在2016年10月6日发出了黑框警告，在药物说明书中警示，所有接受口服DAA治疗的患者必须在治疗前和治疗过程中动态随访HBV的相关检查。这个黑框警示同时也被列入这类药物指南的患者用药手册中。

在乙型肝炎高发地区，特别是中国，所有准备接受口服DAA治疗的CHC患者均须检查HBV感染的标志物，对于HBV感染阳性的患者，须在抗HCV治疗前检查HBV DNA载量，对于既往或现症感染HBV的患者，在接受口服抗HCV治疗及治疗后，必须监测HBV再激活以及相关肝炎的发生，若符合抗HBV指征，须立即开始抗病毒治疗。只要能够在治疗前做好每一位患者HBV感染的筛查，并在整个DAA治疗过程中及治疗后做好对肝功能、HBV DNA的监测，对出现乙型肝炎再激活相关肝炎的患者及时给予抗HBV治疗， DAA治疗的安全性是可以得到保证的。

2.3 HCV RNA阴转后HCV相关肝硬化并发症的转归与处理 DAA治疗丙肝肝硬化患者具有更高的安全性，因为到目前为止，所有临床研究中DAA治疗发生严重不良反应的几率微乎其微。一项纳入失代偿期丙肝肝硬化患者的安慰剂对照临床研究中，试验组使用SOF/RBV治疗，中位肝静脉压力梯度为17 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）（76%的患者＞12 mmHg），治疗期间外周血的PLT、ALB计数得到了明显的改善，腹水和肝性脑病有所缓解，而对照组没有这样的效果[33]。纳入108例肝硬化患者（72%～100%患者的MELD评分在10～20之间）的研究以及SOLAR-1临床研究（SOF/LVD/RBV，美国队列）显示，68%的Child-Pugh B级患者可获得90%的SVR率，17%的Child-Pugh B级患者的MELD评分没有恶化，而76%的Child-Pugh C级患者可获得90%的SVR率，10%的Child-Pugh C级患者MELD评分没有恶化。SOLAR-2研究（SOF/LVD/RBV，英国队列）的数据证实了在进展期丙肝肝硬化患者中使用全口服的DAA治疗可以改善短期预后的临床收益[34]。根据上述两项的长期随访数据，有助于阐明DAA导致的远期潜在肝功能失代偿的残余风险，但此风险更多的是取决于肝脏本身的情况，而不是HCV感染的清除。总之，对于所有慢性HCV感染患者而言，任何抗病毒治疗的首要目标就是获得病毒学治愈，因为病毒学治愈可以取得良好的预后。肝功能失代偿的残余风险仍然很低，并且在HCV清除之后，针对失代偿期肝硬化患者的治疗也会更加的容易。无论是否取得病毒学治愈，肝硬化患者的肝癌监控仍然是最重要的。

2.4 肝癌的发生率 慢性肝炎、肝硬化、肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是慢性肝病的三步曲，HCC是慢性肝病发展的终末期，降低HCC发生率是所有慢性肝病治疗的目的之一。从理论上讲，HCV感染造成的持续肝细胞的炎症、肝纤维化的进展，均是HCC发生的基础，那么HCV被清除后，HCC的发病率自然会下降。从临床现象观察，PR治疗取得SVR后，患者的HCC发生率明显降低，即使未取得SVR的患者，HCC发生率亦有所下降，说明清除病毒本身是HCC下降的最主要原因。同时，干扰素本身也可能有抗肿瘤、抗纤维化的作用。由此可见，即使在DAA时代，长效干扰素的治疗也不是完全不可取的。

DAA可以更快、更好地清除HCV，在降低HCC发生率方面的作用似乎应该更加明显。2016年 Reig 等[36]发表的文章中，共随访了58例肝癌患者，经过DAA治疗，平均5.7个月的随访，共有16例（27.6%）患者肝癌复发，因此我们提出重视DAA治疗增加肝癌复发率的问题，其他研究也有类似报道[37]。另有研究观察31例中国患者，平均随访期为15个月，未发现肝癌，研究强调了“对于DAA治疗引起肝癌发生率增加”的问题，须要谨慎对待[38]。过去20年中的多项临床研究已经证实干扰素治疗所取得的SVR能够显著降低HCC的发生风险，尽管有研究指出DAA抗HCV治疗后HCC发生的风险并没有如理想中降低，但是目前此类研究的样本量较小、随访时间较短，得出结果的论证强度不高。另外，大多数研究显示：DAA治疗取得SVR的患者与经PR治疗的患者在基线上有很大差别，DAA治疗患者含重度肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化以及有肝硬化基础的HCC患者，这部分人群为干扰素治疗的禁忌证，因此既往几乎没有同等可比较的人群。对于DAA治疗后肝癌发生率是否可以下降，目前尚无定论。干扰素与DAA在抗病毒治疗并取得SVR的患者中HCC发生率的差别还有待更多的循证医学证据支持，也期待更深入的基础研究来解释HCC发生率与DAA治疗的关系[39-45]。

3　小　结

DAA领域的进展日新月异。在追求更高SVR率的同时，治疗方案的简便性也越来越明显。我们正行走在CHC治愈之路上，希望在不远的将来可以宣告成功。然而目前还有许多难题须要攻克，诸如药物的有效性、安全性、经济性以及患者疾病进展（包括肝纤维化的进展和肝癌的发生率），这些问题仍然需要更多、更大样本量的临床研究提供可靠的循证医学证据，使更多的患者获益。