血管紧张素转化酶基因多态性与结直肠癌易感性关系的Meta分析

郭 亮， 刘正昊， 崔君鹏， 刘宝林

1.中国医科大学附属盛京医院普外科，辽宁 沈阳 110004； 2.中国医科大学第一临床医学院

结直肠癌(colorectal cancer, CRC)作为消化系统的常见肿瘤，全世界的发病率逐渐增高，目前在恶性肿瘤的发病率中居世界第3位，死亡率居恶性肿瘤第4位[1]。世界范围来看，我国虽然是CRC低发区，但近年来CRC发病率呈上升趋势。目前，CRC的致病因素尚不明确，可能与饮食结构、慢性炎症、遗传因素等有关，也有报道[2]与糖尿病、高血压、CRC家族史等有关，临床表现主要有腹痛、便血、腹部肿块、便秘等症状，其病理类型包括腺癌、腺鳞癌及未分化癌。目前多篇文章报道了血管紧张素转化酶(angiotensin-converting enzyme, ACE)基因与消化系统肿瘤的关系，ACE基因插入/缺失(insertion/deletion)多态性与CRC患者的关系也成为了研究的热点，但ACE基因插入/缺失多态性与CRC的关系尚不明确，本文主要通过分析以往的病例对照研究来探讨CRC可能的病因及ACE基因与CRC的关系，从基因水平探讨CRC的发病机制。

1 资料与方法

1.1检索策略从PubMed、 Embase、中国知网、万方、CBM及维普等数据库上搜索公开发表的相关文献研究，主题词为colorectal cancer(CRC)、angiotensin converting enzyme (ACE)、结直肠癌、血管紧张素转化酶，无语言限制，出版日期截至2017年4月，检索纳入研究的参考文献，下载全部可提供全文下载的研究。多篇文献数据相同或重叠时，纳入数据量最大或最新发表的文献。

1.2文献纳入及排除标准纳入标准：(1)文献仅限于公开发表的关于ACE基因多态性与CRC的病例对照研究；(2)试验研究使用聚合酶链反应(PCR)检验基因型；(3)文献报道数据清楚，直接或间接给出各个基因型人数及比值比(odds ratio,OR)；(4)文献中CRC患者必须有明确的病理诊断。排除标准：(1)个案报道；(2)试验方法比较或预后研究；(3)Meta分析；(4)含有重叠数据的研究；(5)文献的患者含有存在导致继发性CRC的基础疾病；(6)文献内容与研究基因多态性无关联的数据。

1.3数据的提取先通过阅读文献的标题和摘要进行初筛，然后阅读全文，最后根据纳入标准确定文献是否纳入。由2位医师独立提取纳入研究的相关数据，如遇见不一致的地方商讨解决。提取信息包括第一作者、发表年份、种族、基因类型、样本含量等。

1.4文献质量评价采用Newcastle-Ottawa量表制定文献质量评价表，由2位医师对纳入的文献进行评估，6分以上可纳入本研究，对不符合Hard-Weinberg(H-W)遗传平衡定律的文献给予剔除。

1.5统计学分析完成对文献的评估后，采用Revman 5.3软件对数据进行统计学分析，用χ2检验进行合并数据异质性评估，若P>0.1则认为数据同质性较好，采用固定效应模型进行合并分析；反之，用随机效应模型。根据I2值评估异质性程度。数据合并统计分析使用隐性模型和显性模型，采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。由于考虑所选的文章只有两个人种，所以未进行亚组分析。

2 结果

2.1纳入研究的一般情况及质量评价初步检索出相关文献1 087篇，经过筛选最终有7篇文献[3-9]符合标准，其中5篇英文文献，2篇中文文献。文献筛选流程如图1所示，纳入文献一般情况及Newcastle-Ottawa量表评分见表1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Literature screening flowchart

第一作者年份种族病例组II型ID型DD型对照组II型ID型DD型Newcastle-Ottawa评分RÖCKEN等[3]2007高加索人3769354195537NIKITEAS等[4]2007高加索人152750644526VANDERKNAAP等[5]2008高加索人3497451332300616777TOMA等[6]2009高加索人2550333073476周莉等[7]2010亚洲人群1711291656LIU等[8]2011亚洲人群711383295158466侯安继等[9]2014亚洲人群4260183664206

注：II型:插入纯合子型；ID型：缺失与插入纯合子型；DD型:缺失纯合子型。

2.2Meta分析结果纳入7篇文献均为病例对照研究，其中CRC患者908例，健康对照6 905例。其中有3篇文献的研究对象是亚洲人，另4篇文献的研究对象是高加索人，由于研究对照的异质性较大，故采用随机效应模型。隐性基因模型OR=1.10(95%CI： 0.91～1.33)，差异无统计学意义(P=0.34)(见图2)；显性基因模型OR=0.25(95%CI：0.08～0.81)，差异有统计学意义(P=0.02)(见图3)；分析漏斗图，可见漏斗图不对称，可能存在潜在的发表偏倚(见图4)。

图2 隐性基因模型森林图Fig 2 Forest map of recessive gene model

图3 显性基因模型森林图Fig 3 Forest map of dominant gene model

图4 显性基因漏斗图Fig 4 The funnel plot of dominant gene

3 讨论

CRC的发病原因至今不明，其致病因素可能与饮食结构及基因的多态性等有关。查阅文献发现，CRC患者ACE基因插入/缺失(insertion/deletion, I/D)多态性可能是其致病的重要原因之一，但与CRC的关系则无明确的定论，值得进一步研究。目前，随着基因分子水平研究的不断深入，许多特定基因的扩增、突变、表达与肿瘤的发生密切相关，因此，许多与疾病相关的癌症基因检测已经运用于临床,董秋美等[10]甚至探讨了CRC患者亚甲基四氢叶酸还原酶基因A1298C多态性与化疗的有效率和预后的相关性。越来越多的健康人群也开始重视癌前筛查，做到早发现、早治疗。

ACE基因表达产物主要是ACE，其生理作用是把体内血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，而血管紧张素Ⅱ可以使血管内皮生长因子表达增加，血管内皮生长因子与肿瘤血管的生成、侵袭能力、预后等密切相关[11]，所以,ACE基因的多态性可能间接影响CRC的发生和发展。目前许多研究表明，ACE基因定位于染色体17q23位点，I/D多态性存在于内含子16[12]，可分为3种基因型：缺失纯合子型(DD型)、插入纯合子型(II型)和缺失与插入纯合子型(ID型)，ACE(I/D)基因多态性与高血压等心血管疾病的关系密切[13]，但与消化系统肿瘤的关系说法各一[8,14-15]。目前为止，有相关报道对ACE(I/D)基因多态性与许多肿瘤做了荟萃分析，大多表明，ACE(I/D)基因多态性与胃癌[15-18]、乳腺癌[18-24]、肺癌[6]等的发生存在不同程度的相关性，而与CRC的关系需要进一步研究证实。本文主要目的是对目前ACE(I/D)基因多态性与CRC关系的试验研究进行数据综合分析，以阐述 ACE(I/D)基因多态性对CRC发生的作用。

本文共筛选出7篇文献数据，其中5篇英文文献，2篇中文文献，试验对象共7 813例，其中CRC患者908例，健康对照6 905例，分别做了显性基因模型和隐性基因模型，由于I2值较大，故采用随机效应模型，通过显性基因模型OR值和隐性模型OR值看，显性基因模型下ACE(II)基因对CRC的发生有一定的抑制作用；这与TOMA等[6,25]的报道相反，TOMA等[6]研究中并无证据表明ACE(I/D)基因多态性能促进或抑制CRC在人群中的发生，ZHOU等[25]通过研究发现，ACE(I/D)基因多态性与CRC的发生并没有什么联系。本文主要收集以往的资料讨论ACE(I/D)基因多态性与CRC的关系，并对以往的研究成果进行分析合并，因此也有许多缺陷性，例如本文仅包括了已发表的文章，可能会忽略某些研究。本研究所得数据不是原始数据，且研究对象来源两种人种，其他地区人种尚无纳入，不能进行亚组分析。纳入的文献无相关的危险因素资料，也不能排除吸烟、高血压等对CRC可能的危险因素做敏感性分析，而其他未知因素更是不能了解。因此，本研究结论需要更大的样本量及随机对照研究来支持。

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