内镜黏膜下剥离术后食管狭窄防治的研究进展

辛辰，笪俊，王忠琼

(西南医科大学附属医院，四川泸州646000)

内镜黏膜下剥离术是一项近年新兴的微创技术，是在内镜黏膜下切除术基础上发展而来的。内镜黏膜下剥离术利用各种内镜刀切开病变周围组织黏膜，并沿黏膜下层逐步剥离，从而实现对较大病灶的一次性完整切除，尤其对直径>2 cm病变，可明显降低病灶残留率和复发率[1]。随着内镜技术的不断发展以及内镜设备的不断更新，内镜黏膜下剥离术逐渐成为消化道早期癌及癌前病变的首选治疗方法，但术后易出现食管狭窄。内镜黏膜下剥离术后食管狭窄是一种良性、复杂性狭窄，基于目前的技术条件和设备仪器，术后食管狭窄是难以避免的，其发生率超过10%，管径剥离面大于3/4环周者术后食管狭窄发生率达到40%，甚至更高[2,3]。不同程度的吞咽困难是其最常见的临床症状，根据食管狭窄程度不同，还可出现恶心、呕吐、反酸、烧心、体质量下降甚至恶病质等。截至目前，对此类食管狭窄仍无有效的预防和治疗措施，仍是世界性难题。本文结合文献就内镜黏膜下剥离术后食管狭窄防治的研究进展作一综述。

1 内镜黏膜下剥离术后食管狭窄形成机制

内镜黏膜下剥离术后食管狭窄形成除自身因素外，如瘢痕体质、黏膜不完全再生修复、炎症反应过度等，术后食管黏膜缺损是其形成的最主要的原因[4]。局部黏膜缺损可导致急性炎症反应，医源性深溃疡形成，食管局部黏膜下纤维结缔组织增生，胶原沉积，食管壁纤维化[1]，医源性深溃疡形成与炎症伴行，激活机体自身免疫系统发挥抗炎作用，待炎症消退后，缺损处上皮细胞增殖、周围细胞迁移，新生血管及纤维组织增生，缺损部位黏膜下层被大量纤维组织替代，胶原沉积，而未受损的固有肌层纤维开始萎缩，食管壁纤维化，最终出现食管狭窄。有研究还发现，内镜黏膜下剥离术后食管狭窄形成还与术中固有肌层损害、黏膜剥离纵径长度、止血夹使用数量等因素有关[5，6]。

2 内镜黏膜下剥离术后食管狭窄预防

Oliveira等[7]经Meta分析发现，内镜黏膜下剥离术后给予预防性治疗，可降低食管狭窄的发生风险。目前，内镜黏膜下剥离术后食管狭窄的预防方法有多种，如药物预防、组织工程学技术、新材料应用等，每种方法又涉及多种方案，但至今仍没有统一完善的标准方案[8]。

2.1 药物预防 ①糖皮质激素：糖皮质激素是由肾上腺皮质中束状带分泌的一类甾体激素，主要为皮质醇。糖皮质激素不仅可抑制局部炎性反应，减轻组织损伤，还可降低脯氨酸羟化酶活性，提升胶原蛋白酶活性，抑制胶原合成、促进胶原分解，减少纤维结缔组织形成，一定程度上可预防术后食管狭窄形成。目前，糖皮质激素的用药途径有口服和内镜下局部注射。口服糖皮质激素能抑制机体炎症反应，降低食管狭窄的发生率；但长期大剂量应用时易出现免疫抑制、糖尿病、骨质疏松症、消化性溃疡等不良反应。Takahashi等[9]研究发现，内镜下预防性注射糖皮质激素可明显降低内镜黏膜下剥离术后食管狭窄的发生率，降低食管狭窄程度及内镜扩张次数。内镜黏膜下剥离术后内镜下局部注射糖皮质激素不仅可抑制机体局部炎症反应，降低食管狭窄的发生率，还能控制用药剂量，减少不良反应的发生。目前，内镜下局部注射糖皮质激素已得到更多的临床医师认可。②A型肉毒素(BTX-A)：BTX-A是一种神经毒素，作用于神经肌肉接头处的胆碱能神经末梢，可抑制突触前膜乙酰胆碱的释放，促使平滑肌松弛；还能抑制胶原蛋白沉积和纤维结缔组织形成。内镜黏膜下剥离术后内镜下局部注射BTX-A可减少食管壁的肌肉运动，减轻局部张力，还可减少局部组织胶原蛋白沉积，预防组织损伤后瘢痕形成。Wen等[10]研究发现，内镜下注射BTX-A可使术后食管狭窄的发生率明显降低，狭窄程度明显减轻；术后食管狭窄患者置入支架后内镜下注射BTX-A可以降低支架滑脱至胃腔的概率，还能减轻使用糖皮质激素等引起的相关并发症，如黏膜缺损延迟愈合、溃疡、感染等[11]。③丝裂霉素C(MMC)：MMC是一种广谱抗肿瘤抗生素，属细胞周期非特异性药物，具有抗肿瘤和抗增殖作用的吲哚类药物。在伤口愈合过程中，局部应用MMC能够明显抑制成纤维细胞增殖，并促进其调亡。目前MMC已在临床广泛用于瘢痕预防和消除，治疗腐蚀性食管狭窄、手术后食管狭窄等亦有较好效果。有研究报道，内镜黏膜下剥离术后出现难治性食管狭窄且需要反复球囊扩张患者，在球囊扩张术后于食管扩张部位注射MMC，食管狭窄症状和体征消失，术后随访无并发症出现，亦无药物不良反应发生。

2.2 组织工程学技术 有研究通过组织工程技术开发了一些生物组织相容性良好的生物组织材料用于预防食管狭窄。这些生物组织材料多取材于自体组织，可避免外源性物质引起的组织不相容。目前，组织工程学技术主要有细胞膜片技术和内镜下自体细胞悬液注射技术两大类。前者通过从自体口腔、胃、小肠黏膜等部位取材制备，后者是使用自体上述部位黏膜细胞制备，通过内镜注射至病变部位。Han等[12]研究发现，将猪的自体无细胞真皮基质膜片移植到内镜黏膜下剥离术后黏膜缺损部位，术后4周可见缺损部位出现完全性黏膜上皮和胶原纤维组织。这为内镜黏膜下剥离术后食管狭窄的预防提供了新的治疗思路。细胞膜片技术或内镜下自体细胞悬液注射技术虽简便实用、成本低，但受限于离体细胞数量有限且利用率低等问题，尚无法在临床上推广。

2.3 聚乙醇酸(PGA)片 PGA片是理想的微生物降解诱发剂，具有微生物降解和水降解特点，最终分解为水和二氧化碳，无毒性。由于其具有良好的生物相容性，已被广泛应用在医用可吸收手术缝合线、组织工程支架等。PGA片主要由乙醇酸、乙醇酸酯、乙交酯等在催化剂作用下缩聚而得，也可由氯乙酸缩合获得。有研究发现，采用内镜黏膜下剥离术切除病变后即刻将PGA片与纤维蛋白胶贴覆于黏膜缺损部位；将该材料制成的支架安置于狭窄处，术后食管狭窄的发生率明显降低，使用内镜下球囊扩张的次数明显减少[13，14]。

3 内镜黏膜下剥离术后食管狭窄治疗

3.1 食管扩张术 食管扩张术是使用物理机械方式扩张狭窄的食管段，是治疗食管良性狭窄传统的方法之一，是目前内镜黏膜下剥离术后食管狭窄最常用的治疗方法[15]。食管扩张术大致分为内镜下探条扩张术和内镜下球囊扩张术，前者包括Maloney探条扩张和Savary-Gilliard探条扩张，后者包括X线透视下球囊扩张和内镜直视下球囊扩张。内镜下探条扩张是通过胃镜将导丝送至狭窄段，在导丝的支撑下送入探条扩张并保持2～3 min，再更换直径更大的探条扩张，探条由细到粗，直至扩张满意为止。内镜下球囊扩张是通过内镜将球囊导管送至狭窄段，使球囊位于狭窄段的合适位置，然后向球囊内注气或注水撑开球囊，压力由低到高，反复扩张2～3次，直至患者发生明显的胸痛，停止扩张。内镜黏膜下剥离术后1周开展内镜下扩张，每周1～2次，可有效降低术后食管狭窄的发生率，同时减轻食管狭窄程度；该术式的优点为出血概率较低，但食管穿孔的风险会随扩张次数的增加而增加[16]。

3.2 支架置入术 支架置入术的治疗原理类似于食管扩张术，同样采用物理机械方法进行扩张，从早期的金属裸支架、塑料裸支架，发展到现在的可回收覆膜金属支架、可回收覆膜塑料支架、药物洗脱支架和生物可降解支架等。目前临床可用的支架较多，在此仅介绍两种常用支架。

3.2.1 可回收覆膜金属支架 有研究发现，内镜黏膜下剥离术后食管狭窄患者置入覆膜金属支架较置入单纯金属支架并发症明显减少，再狭窄率亦明显降低[17，18]。但金属支架毕竟是外源性物质，可扩张性和延展性均欠佳，其长期置入者出血、穿孔、局部纤维组织增生复发狭窄等并发症的发生率明显升高。因此，选择金属支架时要遵循短期、少量置入的原则。

3.2.2 生物可降解支架 目前最流行的生物支架是由聚乳酸材料制作。该支架能提供细胞外基质，能为细胞黏附和细胞增殖、迁移提供适宜环境，继而促进黏膜缺损修复和溃疡好转，且组织相容性良好，完全克服金属支架的组织不相容、不降解、有毒及并发症多等缺点，患者易于接受，越来越受到临床工作者的亲睐。Badylak等[19]研究发现，由来源于猪的小肠黏膜下层组成的生物支架用于治疗内镜黏膜下剥离术后食管狭窄安全有效。但生物可降解支架有可能导致局部感染，影响伤口愈合；其价格昂贵、持续扩张作用时间较短、容易移位等限制了其在临床上的广泛应用。

临床工作发现，单纯使用药物、内镜下扩张或支架置入等对内镜黏膜下剥离术后食管狭窄的防治效果均不理想。如单独使用糖皮质激素有全身不良反应或局部黏膜坏死、出血、穿孔等风险；单独使用扩张术或支架置入术疗程长、时间久、痛苦大、花费高，部分患者因无法耐受而中止治疗，最终食管狭窄复发。目前联合防治策略已用于临床，如内镜扩张术联合应用曲安奈德[20]、内镜扩张术联合注射MMC[21～23]、内镜下切开术联合支架植入术[24]等，均取得了较满意的效果。

综上所述，食管狭窄是内镜黏膜下剥离术后难以避免的并发症。不同防治方法有各自的优势和不足，临床应根据患者具体情况选择制定防治方法，以期达到最佳效果。

参考文献：

[1] Zhou G, Yuan F, Cai J, et al. Efficacy of prednisone for prevention of esophageal stricture after endoscopic submucosal dissection for superficial esophageal squamous cell carcinoma[J]. Thorac Cancer, 2017,8(5):489-494.

[2] Shi Q, Ju H, Yao LQ, et al. Risk factors for postoperative stricture after endoscopic submucosal dissection for superficial esophageal carcinoma[J]. Endoscopy, 2014,46(8):640-644.

[3] Kandiah K, Chedgy FJ, Subramaniam S, et al. Early squamous neoplasia of the esophagus: the endoscopic approach to diagnosis and management[J]. Saudi J Gastroenterol, 2017,23(2):75-81.

[4] Shi KD, Ji F. Prophylactic stenting for esophageal stricture prevention after endoscopic submucosal dissection[J]. World J Gastroenterol, 2017,23(6):931-934.

[5] Wang WL, Chang IW, Chen CC, et al. Predictors for postoperative esophageal stricture after balloon-based radiofrequency ablation for early esophageal squamous neoplasia: a multicenter validation study[J]. Therap Adv Gastroenterol, 2016,9(3):257-264.

[6] Miwata T, Oka S, Tanaka S, et al. Risk factors for esophageal stenosis after entire circumferential endoscopic submucosal dissection for superficial esophageal squamous cell carcinoma[J]. Surg Endosc, 2016,30(9):4049-4056.

[7] Oliveira JF, Moura EG, Bernardo WM, et al. Prevention of esophageal stricture after endoscopic submucosal dissection: a systematic review and meta-analysis[J]. Surg Endosc, 2016,30(7):2779-2791.

[8] Ishida T, Morita Y, Hoshi N, et al. Disseminated nocardiosis during systemic steroid therapy for the prevention of esophageal stricture after endoscopic submucosal dissection[J]. Dig Endosc, 2015,27(3):388-391.

[9] Takahashi H, Arimura Y, Okahara S, et al. A randomized controlled trial of endoscopic steroid injection for prophylaxis of esophageal stenoses after extensive endoscopic submucosal dissection[J]. BMC Gastroenterol, 2015(15):1.

[10] Wen J, Lu Z, Linghu E, et al. Prevention of esophageal strictures after endoscopic submucosal dissection with the injection of botulinum toxin type A[J]. Gastrointest Endosc, 2016,84(4):606-613.

[11] Usui Y, Ono S. Impact of botulinum toxin A injection on esophageal anastomosis in a rabbit model[J]. Pediatr Surg Int, 2016,32(9):881-886.

[12] Han Y, Guo J, Sun S, et al. Acellular dermal matrix for esophageal strictureprevention after endoscopic submucosal dissection in a porcinemodel[J]. Gastrointest Endosc, 2017,86(6):1160-1167.

[13] Iizuka T, Kikuchi D, Yamada A, et al. Polyglycolic acid sheet application to prevent esophageal stricture after endoscopic submucosal dissection for esophageal squamous cell carcinoma[J]. Endoscopy, 2015,47(4):341-344.

[14] Sakaguchi Y, Tsuji Y, Ono S, et al. Polyglycolic acid sheets with fibrin glue can prevent esophageal stricture after endoscopic submucosal dissection[J]. Endoscopy, 2015,47(4):336-340.

[15] Choi CW, Kang DH, Kim HW, et al. Clinical outcomes of dilation therapy for anastomotic esophageal stricture[J]. Korean J Gastroenterol, 2017,69(2):102-108.

[16] Lian JJ, Ma LL, Hu JW, et al. Endoscopic balloon dilatation for benign esophageal stricture after endoscopic submucosal dissection for early esophageal neoplasms[J]. J Dig Dis, 2014,15(5):224-229.

[17] Liu JZ, Zhong YS, Xu MD, et al. Membrane-covered self-expanding stents in the treatment of high-positioned esophageal stenosis or fistula[J]. Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi, 2013,16(12):1146-1150.

[18] Wen J, Lu Z, Yang Y, et al. Preventing stricture formation by covered esophageal stent placement after endoscopic submucosal dissection for early esophageal cancer[J]. Dig Dis Sci, 2014,59(3):658-663.

[19] Badylak SF, Vorp DA, Spievack AR, et al. Esophageal reconstruction with ECM and muscle tissue in a dog model[J]. J Surg Res, 2005,128(1):87-97.

[20] Wang W, Ma Z. Steroid administration is effective to prevent strictures after endoscopic esophageal submucosal dissection: a network meta-analysis[J]. Medicine (Baltimore), 2015,94(39):e1664.

[21] Deng HY, Wang WP, Lin YD, et al. Can mitomycin facilitate endoscopic dilatation treatment of benign oesophageal stricture[J]. Interact Cardiovasc Thorac Surg, 2017,24(1):112-114.

[22] Barret M, Pratico CA, Camus M, et al. Amniotic membrane grafts for the prevention of esophageal stricture after circumferential endoscopic submucosal dissection[J]. PLoS One, 2014,9(7):e100236.

[23] Zhang Y, Wang X, Liu L, et al. Intramuscular injection of mitomycin C combined with endoscopic dilation for benign esophageal strictures[J]. J Dig Dis, 2015,16(7):370-376.

[24] Samanta J, Dhaka N, Sinha SK, et al. Endoscopic incisional therapy for benign esophageal strictures: technique and results[J]. World J Gastrointest Endosc, 2015,7(19):1318-1326.