早期乳腺癌部分乳腺照射研究进展

孙愚，蒋明，李燕

(四川大学华西医院肿瘤中心·生物治疗国家重点实验室·放射物理技术中心,成都 618033)

乳腺癌为女性常见恶性肿瘤，据估计，2018年全美新增乳腺癌确诊病例占女性肿瘤发生率近三分之一，居女性肿瘤首位，病死率位居女性癌症死亡第2位[1]。如何采用更为有效而安全的治疗方法，减少个人和社会经济负担，提高患者生活质量和预后，一直是临床研究热点。过去十年，局限期乳腺癌的治疗模式发生了很大变化，从传统的乳腺癌根治性治疗发展为乳腺癌保留乳房治疗。保乳术后放射治疗的模式也从传统的全乳腺照射治疗(WBI)发展为加速部分乳腺放射治疗(APBI)。本文拟对近年来出现的乳腺部分放疗先进治疗技术进行综述，为临床医务工作者提供参考。

1 WBI与APBI

传统的保乳术后放射治疗采用的是WBI，总剂量50 Gy，然后再给予局部瘤床10～16 Gy的局部加量，采用常规分割方式，时间一般需要5～7周。由于全乳腺照射面积较大，包括瘤床、皮肤、甚至部分心肺组织，必将增加放疗不良反应,影响患者生活质量。近年众多临床研究对乳腺癌保乳术后复发模式进行深入研究。大量研究已经证明,保乳术后行常规放疗以及未行放疗的患者,60%～80%的局部复发发生在原发肿瘤瘤床或其邻近部位，只有0.6%～5%发生于离瘤床较远的其他部位。随着复发模式的明确，单纯针对瘤床的部分乳腺照射(PBI)成为近期乳腺癌放疗研究的热点。PBI的剂量分割方式通常为加速分割(1 d照射2次)，因此，亦可称其为APBI。APBI常采用大分割的分割方式，总剂量34 Gy，一般治疗时间4～5 d。相对于WBI，APBI在较小的瘤床范围内给予较高的剂量而不影响周围组织,提高了美容效果,成为乳腺癌放疗研究的新热点之一。Polgár等[2]随访10年研究发现，APBI组和WBI组局部复发率差异无统计学意义，但APBI组有较好的美容效果。另外一项欧洲多国协作Ⅲ期临床研究1 184例浸润性乳腺癌患者，随机分为APBI组和WBI组，5年局部复发率、2～3级晚期皮肤毒性反应、2～3级晚期皮下组织不良反应、3级皮肤纤维化方面均差异无统计学意义[3]。

2 APBI实施方式

APBI实施方法分为近距离放疗、术中放疗及外照射放疗。近距离放疗又分为球囊腔内治疗(MSB)和组织间插植(IBT)两种。MSB是由一个双枪导管和一个膨胀气囊共同组成的放疗系统来完成。目前主要有Xoft Axxent Electronic、SenoRx Contura、Mammosite等设备。MSB要求对患者的手术模式必须进行严格高标准的设计，以确保术腔可以更好地适合MSB的实施。Fastner等[4]研究纳入1 449例患者行MSB，中位随访63.1个月，5年同侧乳房肿瘤发生率为3.8%，在第84个月90.6%的患者仍有较好的美容效果。威廉博蒙特医院一个Ⅰ～Ⅱ期研究对45例患者给予MSB，在2 d内分4次给予28 Gy的总剂量，6个月以后96%的患者有良好的乳房外观[5]。但目前缺乏IBT与WBI的对照试验。IBT是APBI治疗方式中运用较为成熟的一项技术。可以根据剂量的分布情况逐点优化，使靶区剂量趋于均匀。但对于手术切缘阳性的患者不推荐使用IBT。

术中放疗由于在手术实施过程中，仅能放疗1次，因此在临床研究中受到限制。目前主要设备有 Novac 7、Dedicated Linac、Mobetron 等。TARGIT～A是目前研究术中放疗规模最大的Ⅲ期临床试验，术中放疗组有14%的患者因术后病理提示高危而额外给予50 Gy常规乳腺放疗。术中放疗与WBI的5年病死率差异无统计学意义，但术中放疗的非乳腺癌病死率较低。并且术中放疗组发生毛细血管扩张概率小于WBI组[6,7]。近期ELIOT和TARGIT两项大型Ⅲ期临床试验均显示，术中放疗的5年同侧乳腺癌复发率高于WBI，但5年OS差异无统计学意义，需要至少10年的长期随访以检测肿瘤复发[8]。

随着放疗技术的提高及放疗设备的发展，三维适形放疗(3DCRT)和调强放疗(IMRT)因在临床上存在诸多优点而得到广泛的推广应用。与其他方式相比，此两种方式可以使乳腺靶区内剂量均匀分布，并减少肺和心脏的照射体积和剂量。RTOG 0319为一项评估3DCRT APBI有效性和安全性的Ⅰ/Ⅱ期研究，仅4%的患者出现3级不良反应,4年的同侧乳腺肿瘤复发率、无病生存率(DFS)和OS为6%、84%、96%[9]。一项比较3DRCT和WBI安全性和美容效果的一项随机对照研究，随访3年发现，与接受3DRCT治疗相比，接受WBI治疗的患者无论主观感受还是体格检查均容易出现不良反应[10]。最近研究表明，靶区剂量与远期不良作用无明显相关性，在中位随访4.8年中，80%的患者美容效果为优～良[11]。一项来自意大利的Ⅲ期随机研究报道，纳入520例患者随机分为IMRT组和WBI组，中位随访5年，总生存率两组差异无统计学意义，APBI组较少出现急性或晚期不良反应，而且5年后乳腺外观明显优于WBI组[12]。有研究显示，APBI～IMRT在中高剂量时肺组织的暴露大幅下降，即使在2.5～5 Gy剂量下IMRT暴露了更多肺组织，也显著减小了心脏组织的累积剂量，左乳腺癌患者将因此受益[13，14]。Lei等[15]报道对于隆胸之后行保乳术的患者，IMRT与3DCRT进行APBI的初期临床效果良好。

3 APBI的临床疗效与美容效果

Bitter等[16]研究242例乳腺癌患者，治疗第1年APBI组慢性淋巴水肿、患者自信心、疲乏方面明显优于WBI组。治疗第2年，APBI组乳房外观的美容效果明显优于WBI组，两组在复发率方面差异无统计学意义。Herbert等[17,18]分别研究上千例早期乳腺癌患者，将其随机分为常规分割放疗组和大分割放疗组，两项研究均显示，随访10年后两组在复发率方面差异无统计学意义。Valachis等[19]纳入1 140例患者的一项关于APBI与WBI的Meta分析显示，接受APBI与WBI的患者，在远处转移率、淋巴结复发率及总病死率方面差异无统计学意义。

传统观点认为，大分割放疗会造成组织纤维化、毛细血管扩张以及疼痛加重，在全乳大分割START Ⅲ期临床实验中，采用照射41.6 Gy/13次和40 Gy/15次的方式，每天均行1次照射。随访10年的结果证实，照射41.6 Gy/13次或者40 Gy/15次的局部控制率和WBI相似，而晚期的放疗不良作用则少于WBI[20]。Shah等[21]研究显示，与WBI相比，治疗1 000例患者，APBI 3DCRT可节约600万美元，APBI IMRT可节约200万美元。

4 小结与展望

Shaitelman等[22]调查显示，保乳术后接受APBI治疗的患者已经从2004年的3.8%增加到2011年的10.6%。尽管对于早期乳腺癌治疗APBI取得较好的预后及令人满意的美容效果，但在早期乳腺癌保乳术后APBI是否可以完全取代WBI仍需要临床大样本的长期随访。在目前关于APBI的临床试验中，大概90%或者更多入组患者是T1、N0和激素敏感患者,其相关的随机研究结果虽然还未发表，但已有的数据表明局部控制率令人满意[12,23]。其他大型随机Ⅲ期临床试验研究结果值得期待。