2型糖尿病患者工作记忆损伤特点、影响因素研究进展

潘政雯，刘安诺，刘鸿雁，蒋燕，朱桂月，陈国红

(安徽医科大学护理学院，合肥 230032)

2型糖尿病(T2DM)是以胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷为特征的代谢性疾病，随着社会发展和生活方式的改变，其发病率不断上升，成为医疗卫生事业的沉重负担[1]。随着糖尿病发病率的上升和认知心理学的发展，T2DM与认知功能的关系、机制研究成为近年来的热点。流行病学研究[2]显示，T2DM是阿尔茨海默病发病的独立危险因素，并且会加速多领域的认知功能(如记忆功能、视空间执行功能、抽象功能、注意功能等)损害[3]。工作记忆(WM)是最早在1974年由英国心理学家Baddeley和Hitch提出，是指个体在执行认知任务中，对信息暂时保持与操作的能量有限的记忆系统[4]。在众多WM理论模型中Baddeley的多成分模型被认为是相对完善和成熟的，且影响最为深远。该模型由中央执行系统、语音回路、视空间模板和情景缓冲器四部分组成[5]。WM是人类高级认知活动的核心，是学习、推理、解决问题和智力活动的重要成分[6]，一旦损伤将带来空间定位困难、不能跟踪谈话内容、学习新知识能力下降等一系列不利于患者管理疾病和提高生活质量的认知问题[7]。目前，T2DM患者的WM损伤特点及影响因素尚不十分明确，从而不能对其进行有针对性、个性化的干预。现就T2DM患者WM损伤的特点、影响因素研究进展做一综述。

1 T2DM患者WM损伤特点

1.1 T2DM患者WM容量损伤 众多研究[8～10]通过数字广度任务、N-back任务发现，与正常人群相比T2DM患者的WM容量明显下降；可能因为随着数字串的增长，结构的复杂性和信息数量的增加，都关系到更多的注意成分和WM，且向后的数字广度任务需要更多的认知资源和更高的操控能力[11]，而糖尿病引起的微血管及脑血管病变、中枢神经系统等方面的改变均可导致此类患者信息加工能力、WM容量及认知功能下降。此外，WM的正常运行建立在其他认知功能良好的基础上，T2DM患者其他认知领域的损伤可能会直接或间接影响其WM容量下降。研究[12]一致认为，T2DM患者的认知速度、思维灵活性和记忆能力损伤最为严重。认知速度及思维灵活性下降可能导致患者对信息编码、加工速度下降和存储容量减少，从而表现出WM容量下降。因此医护人员应关注T2DM患者各个认知领域的功能，既要针对不同领域的认知损害建立个性化治疗护理方案，同时也应综合考虑各认知领域间的协同作用。

1.2 T2DM患者语音回路损伤 语音回路主要包含语音储存和发音控制两个部分，该系统主要负责以语言、语音为基础的信息存储与控制[6]。对T2DM患者语音回路的研究多是通过数字n-back范式进行的数字研究，较少涉及语音及语言，T2DM患者数字n-back任务主要有三类结果。一类结果显示[13,14]，T2DM患者在1-back任务时语音回路功能弱于正常对照组。二类结果显示[15]，在2-back任务时T2DM患者语音回路功能相对减弱。三类结果显示[16]，初诊为T2DM的中年患者在0，1，2三种负荷下的语音回路功能与正常对照组无差异。另有一项病例对照研究结果显示[10]，T2DM患者在字母1，2，3-back三种负荷下的语音回路功能均弱于正常对照组。几类结果的争议是T2DM患者语音回路是否损伤，在哪种负荷时与正常人有差别。可能因为T2DM患者语音回路的损伤程度受到疾病进程、血糖控制及并发症情况的影响，故在不同研究中表现不同。初诊为T2DM的患者相对而言病程短，受疾病影响小；病程长的患者，长期高血糖状态可能引起语言加工相关的颞上回、角回灰质密度降低，从而表现为语音回路功能损伤[17]。

1.3 T2DM患者视空间模板损伤 视空间模板由视觉和空间两个成分组成，负责视觉和空间信息的加工与存储[18]。相对语音回路，对T2DM患者视觉空间模板的研究偏少且结果不一致。研究[19]发现，初诊为T2DM的中年患者在视空间2-back任务时，视空间WM减弱，且随着n-back任务负荷的增加，患者反应时间依次延长，正确率逐渐下降。而Redondo等[10]通过视空间n-back任务对阿尔茨海默病患者、T2DM患者及正常老年人进行病例对照研究，结果显示T2DM患者在0，1，2三种负荷时视空间WM能力与正常老年人无差异。低负荷视空间任务主要是目标引导的注意过程，WM成分较少。中高负荷任务对患者的注意能力、监控任务及激活信息的要求增加，T2DM患者的胰岛素抵抗可引起神经元退行性改变、认知灵活性下降，从而视空间信息加工与存储能力减弱。而正常老年人的认知老化也可能导致视空间模板损伤，从而与T2DM患者的差异不显著。因此，根据现有研究结果尚不能明确T2DM患者视空间模板损伤情况，这也提醒众多研究者应关注此类患者的视空间模板研究。

1.4 T2DM患者WM相关脑区改变 基于fMRI的数字n-back组块实验研究发现，相对于正常对照组，T2DM患者在左额上中下回、右额上下回、额前回、额中回、双侧额叶腹外侧背外侧、左顶下小叶、右顶上小叶、右侧后顶叶、左侧前扣带回有不同程度的激活增加或减弱[16,20,13～15]。空间n-back组块实验的fMRI显示，T2DM在右侧岛叶、左侧尾状核及海马/海马旁区激活程度弱于正常对照组[19]，且另一项基于语言WM的脑成像研究支持了T2DM患者海马/海马旁区激活减弱[21]。这些研究提示，T2DM患者额叶、顶叶、扣带回、岛叶、尾状核及海马/海马旁区等脑区存在不同程度的损伤。根据神经回路代偿假说的理论[22]推测，T2DM患者脑区激活增加或减弱表明了一种信息代偿机制，随着认知负荷的不断增加T2DM患者相关脑区代偿性脑激活增加，当认知负荷超过患者的处理能力时，代偿失效患者相关脑区激活减弱。

2 T2DM患者WM损伤影响因素

2.1 生物学因素

2.1.1 糖化血红蛋白与血糖水平 日本老年T2DM患者糖化血红蛋白水平与其在数字广度任务中的表现呈负相关[11]。一项由44例T2DM患者组成的为期8周的饮食干预研究[23]显示，在基线水平及干预结束后，患者空腹血糖越高，WM越差。高糖化血红蛋白及血糖不利于T2DM患者WM及其他认知功能。动物实验证实，高血糖可使大鼠大脑皮质神经纤维束减少，神经传导减慢，学习记忆下降，影响脑多元醇通路活性，改变神经元的结构，使长期空间记忆损伤[24,25]。此外，持续的高血糖会引起记忆相关的脑区如海马、海马旁回灰质密度降低。

2.1.2 结合珠蛋白(HP)遗传表现型 HP分别由HP1和HP2两个基因控制，个体之间可有多种遗传表现型，它是T2DM患者心血管病变的危险因素[26]。对以色列老年T2DM患者[27]和非德裔犹太T2DM患者[28]的研究显示，HP1-1表现型患者在数字广度任务中的表现比非HP1-1表现型患者差，而德裔犹太T2DM患者在数字广度任务中的表现并未受到HP1-1影响。HP1-1表现型能否作为一种解释WM损伤易感性的生物学机制，还需要在更多民族中加以证明。

2.2 疾病相关因素

2.2.1 T2DM病程 T2DM病程也可能是患者WM损伤的重要影响因素。Brady等[29]通过一项对肥胖青少年T2DM患者认知和行为的研究发现，疾病病程与WM呈负相关，即病程越长，WM表现越差。此外，在日本老年T2DM患者中也同样发现了这一现象[11]。病程越长意味着患者处于慢性高血糖状态的时间越长，尤其是血糖控制不佳T2DM患者。慢性高血糖状态促使自由基形成、炎症反应及淀粉样蛋白沉积增多，导致血管损伤和神经元退变，影响WM乃至其他认知功能[30]。

2.2.2 疾病控制水平 Macander等[31]发现，疾病控制水平是T2DM患者WM有效性的重要因素，BMI及总胆固醇水平越高，患者的WM效能越低。这可能因为高BMI会导致额叶神经异常，不利于完成更高的认知任务，且血脂异常可能导致动脉硬化，导致血管疾病，不利于认知健康[32]。Gatlin等[30]对67例中老年T2DM患者疾病严重性与认知功能的研究发现，患者并发症、药物使用数量与WM任务得分呈负相关，并发症及药物使用量多意味患者疾病预后不良、血糖控制不佳，从而加速患者皮层下脑缺血改变及脑萎缩进程。加强T2DM患者自我管理，预防和管理T2DM相关并发症，是降低此类患者WM缺陷的重要举措。

2.3 人口学因素 影响T2DM患者WM的因素主要包括经济水平、种族及年龄。Berg等[12]发现，落后的经济影响非裔美国T2DM患者的WM，较低收入的患者教育水平低、健康素养差，对认知及WM损伤关注度低，很难在WM损伤初期发现并及时干预，此外这类患者很难获得初级卫生资源，更无法获得便利的医疗服务及处方药物导致疾病控制不良，易过早发生各种急慢性并发症，加剧WM损伤[33]。一项787例T2DM患者参加的种族与认知功能关系的横断面研究[28]显示，德裔犹太患者WM强于非德裔犹太患者。德裔犹太人具有预防T2DM相关并发症的遗传因素，认知下降作为T2DM患者的一个并发症对此类患者影响较小。年龄是影响T2DM患者WM的一个重要因素，年龄增长加速了脑白质改变、大脑体积萎缩，造成患者WM及其他认知功能损害，而非全面性智力减退。

综上所述，T2DM患者存在WM容量、语音回路及视空间模板损伤的特点，T2DM患者的糖化血红蛋白、血糖水平、结合珠蛋白遗传表现型、糖尿病病程、疾病控制水平、经济水平、种族、年龄等因素均是WM损伤的影响因素。国内外已有较多对WM及其训练的研究，但糖尿病WM的相关研究开展较少，且对T2DM患者WM的研究以横断面、病例对照研究为主，难以获得WM如何随疾病恶化而下降与衰退的纵向趋势，今后应加强对T2DM患者WM的纵向研究，明确T2DM与WM损伤之间的纵向关联。医护人员应重视T2DM患者WM的评估监测，早期识别其损伤迹象。针对T2DM患者的WM损害特点及身心特点，开展形式多样的、科学有效的WM训练并在具体实施中不断改进完善。