软组织肉瘤靶向治疗药物的研究进展

聂立华，孙保勇(1济南大学 山东省医学科学院医学与生命科学学院，济南 500；山东省肿瘤医院；3新泰市人民医院)

软组织肉瘤是一种起源于间叶组织的恶性肿瘤，多发生于四肢、躯干和腹膜后，约占成人恶性肿瘤的1%、儿童恶性肿瘤的15%[1]。WHO将软组织肉瘤分为50多种亚型，常见亚型有脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、滑膜肉瘤、纤维肉瘤、多形性未分化肉瘤、恶性神经鞘瘤等[2]。软组织肉瘤恶性程度高，患者中位生存期短。研究发现，某些蛋白激酶在软组织肉瘤细胞中表达异常，靶向药物可通过抑制这些蛋白激酶而阻滞细胞增殖，在个体化治疗和提高患者生存质量等方面具有突出优势，为不宜接受常规化疗和手术的晚期软组织肉瘤患者提供了新的治疗手段。靶向药物既可用于软组织肉瘤患者手术前后辅助治疗，也可用于不宜接受常规化疗和手术的晚期软组织肉瘤患者；既可单药应用，也可与化疗药物联合应用。软组织肉瘤的靶向治疗药物可分为小分子化合物和单克隆抗体两大类，本研究对软组织肉瘤靶向治疗药物的研究进展作一综述。

1 小分子化合物

1.1 伊马替尼 伊马替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，作用靶点为血小板源性生长因子受体α(PDGFR-α)、PDGFR-β、Bcr-Ab1、ARG、FMS等，最早用于软组织肉瘤的靶向治疗，疗效也最为确切。美国食品药品管理局(FDA)于2002年2月批准伊马替尼治疗KIT阳性的胃肠间质瘤，并成为实体肿瘤靶向治疗的范例。伊马替尼治疗隆突性皮肤纤维肉瘤疗效明显，并与肿瘤组织17和22号染色体易位有关；可通过抑制PDGFR表达而促进隆突性皮肤纤维肉瘤细胞凋亡，从而抑制肿瘤生长。研究显示，伊马替尼对不能手术切除或转移的隆突性皮肤纤维肉瘤患者疗效明显，有效率接近50%[3]。因此，美国 FDA批准伊马替尼应用于不可手术切除或发生复发、转移的隆突性皮肤纤维肉瘤患者的治疗。伊马替尼治疗其他亚型软组织肉瘤的疗效亦较好。Chugh等[4]报道了一项关于伊马替尼治疗侵袭性表浅性纤维瘤病的前瞻性Ⅱ期临床研究，该研究共纳入51例患者，结果显示伊马替尼治疗2、4个月的无进展生存率分别为94%、88%，1 年无进展生存率为66%，表明伊马替尼可能在无法手术切除的侵袭性表浅性纤维瘤病患者治疗中发挥作用。

1.2 帕唑帕尼 帕唑帕尼是一种口服的多靶点小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，其作用靶点为血管内皮生长因子受体1(VEGFR-1)、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β、成纤维细胞生长因子受体1(FGFR-1)、FGFR-3、白介素-2受体诱导T细胞激酶(Itk)、细胞因子受体(Kit)、白细胞-特异性蛋白酪氨酸激酶(Lck)、穿膜糖蛋白受体酪氨酸激酶(c-Fms)等。2012年4月，美国FDA批准帕唑帕尼为首个治疗晚期软组织肉瘤(非脂肪肉瘤)的靶向药物。Irimura等[5]对1例腹股沟区上皮样肉瘤肺转移患者应用帕唑帕尼(800 mg/d)治疗2.5个月，结果发现患者肺转移灶明显缩小，治疗30个月发现大部分肺转移灶消失，没有新的转移灶出现。Nagamata等[6]报道了1例多发性肺转移的子宫平滑肌肉瘤患者，经吉西他滨、多烯紫杉醇、阿霉素化疗后，肺转移灶体积增大并出现新病灶；应用帕唑帕尼(800 mg/d)治疗10周后，因肝功能损害和高血压减量为600 mg/d，结果显示该例患者肺转移灶稳定大约持续44周，且生活质量没有明显降低。van der Graaf等[7]开展了一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，共纳入372例化疗后转移性非脂肪细胞性软组织肉瘤患者，治疗组(采用帕唑帕尼治疗)和对照组(采用安慰剂治疗)的中位无进展生存期(PFS)分别为4.6、1.6个月，总生存期(OS)分别为12.5、10.7个月，两组比较有统计学差异。

1.3 舒尼替尼 舒尼替尼是一种口服的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，具有抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤细胞生长的作用，是VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β、CSF-1R、FLT-3、KIT、ret抑制剂。2006年1月，美国FDA批准其为胃肠间质瘤患者伊马替尼治疗失败后的二线药物。Mahmood等[8]对48例三种类型的软组织肉瘤患者进行了一项Ⅱ期临床试验，其中35%的患者进行了2次及以上的预先化疗；结果显示脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤患者的中位PFS分别为3.9、4.2、2.5个月，OS分别为18.6、10.1、13.6个月。George等[9]为评估舒尼替尼对晚期非胃肠间质瘤肉瘤患者的潜在疗效进行了一项多中心Ⅱ期临床试验，该研究共纳入53例患者，每日应用舒尼替尼37.5 mg；结果显示1例促结缔组织增生的圆细胞肿瘤患者获得部分缓解(PR)，且持续至少56周；20%的患者获得疾病稳定(SD)，且持续至少16周；该研究中的患者均未发生明显不良反应，证实舒尼替尼治疗晚期非胃肠间质瘤肉瘤安全、有效。Stacchiotti等[10]对9例转移性滤泡状软组织肉瘤患者给予舒尼替尼37.5 mg/d进行治疗，疗效评价结果显示5例PR、3例SD、1例疾病进展，中位PFS为17个月。

1.4 索拉非尼 索拉非尼是一种口服的多激酶抑制剂，具有双重抗肿瘤效应，能同时抑制细胞内和细胞表面的多种激酶，包括BRAF激酶、PDGFR-β、VEGFR-2、VEGFR-3、KIT、FMS样酪氨酸激酶3(FLT-3)。Ray-Coquard等[11]研究证实，索拉非尼对预处理(常规化疗)的内脏、表浅血管肉瘤患者疗效有限，且控制时间较短。

1.5 阿帕替尼 阿帕替尼是一种口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制VEGFR-2。Min等[12]报告了1例68岁晚期圆细胞肉瘤女性患者，口服阿帕替尼500 mg/d，最终获得PR且没有发生严重不良事件。Yan等[13]应用阿帕替尼(425 mg/d)治疗1例化疗失败的晚期多形性脂肪肉瘤患者，患者生活质量明显提高，PFS为3个月。Ji等[14]采用阿帕替尼成功治疗晚期血管肉瘤患者1例，与传统化疗相比，该例患者的不良反应更轻。

1.6 克唑替尼 克唑替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制肿瘤生长酶活性，尤其可以抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)活性。研究证实，克唑替尼对ALK易位的炎性肌纤维母细胞瘤有明显的抗肿瘤活性[15]。Liu等[16]采用克唑替尼治疗1例22岁上皮样细胞炎性肌纤维母细胞肉瘤男性患者，结果显示效果良好，患者继续生存16个月，无复发。

1.7 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂 mTOR蛋白位于PI3K/Akt/mTOR信号通路下游，参与蛋白质合成、细胞增殖、血管生成和新陈代谢等过程，在细胞生长过程中发挥重要作用。mTOR抑制剂主要包括地磷莫司、依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司，均可通过抑制mTOR合成而阻滞肿瘤细胞增殖，缩小肿瘤体积。Demetri等[17]观察了地磷莫司在晚期软组织肉瘤患者维持治疗中的作用，结果显示治疗组(地磷莫司)与对照组(安慰剂)中位PFS分别为17.7、14.6周，中位OS分别为90.6、85.3周，两组比较差异有统计学意义；该项研究表明，对于既往化疗中获益的转移性软组织肉瘤患者，地磷莫司可在一定程度上延迟肿瘤进展。Yoo等[18]采用依维莫司治疗41例软组织肉瘤患者，结果显示11例获得16周无进展(PR 1例、SD 10例)，且不良反应大多能够耐受。Einaggar等[19]研究表明，某些晚期软组织肉瘤患者采用VEGFR抑制剂联合依维莫司治疗效果较好，但仍需前瞻性研究进行验证。

2 单克隆抗体

2.1 贝伐单抗 贝伐单抗是一种重组人源化单克隆抗体，可特异性结合血管内皮生长因子，阻碍其与细胞表面受体结合，抑制其生物学活性，减少新生血管形成，从而达到抑制肉瘤生长的目的。Agulnik等[20]研究结果显示，32例晚期血管肉瘤和上皮样血管内皮瘤患者经贝伐单抗治疗后，4例获得PR、15例获得SD，平均进展时间为26周，表明贝伐单抗治疗血管肉瘤和上皮样血管内皮瘤疗效较好。Ray-Coquard等[21]将52例血管肉瘤患者分为两组，分别单独采用紫杉醇或贝伐单抗联合紫杉醇治疗，中位随访时间为14.5个月。结果两组6个月无进展生存率分别为54%、57%，中位OS分别为19.5、15.9个月，但后者药物毒性较高。Dickson等[22]研究表明，贝伐单抗、吉西他滨、多烯紫杉醇联合治疗软组织肉瘤是安全、有效的。

2.2 olaratumab olaratumab是人源IgG1单克隆抗体，对PDGFR-α有较高的亲和力，对转移性软组织肉瘤有抗肿瘤活性。Tap等[23]开展的Ⅱ期临床试验共纳入133例患者，随机分配至olaratumab+阿霉素组66例、阿霉素组67例，其中位PFS分别为6.6、4.1个月，中位OS分别为26.5、14.7个月，客观反应率分别为18.2%、11.9%，两组比较均有统计学差异；表明olaratumab联合阿霉素对晚期软组织肉瘤的治疗效果较好，可明显延长患者的生存时间。

2.3 cixutumumab cixutumumab是人类 IgG1单克隆抗体，对胰岛素样生长因子受体1(IGF-R1)有高度亲和力。IGF-R1在VEGF刺激血管生成过程中发挥重要作用，抑制IGF-R1能够抑制血管生成，从而达到治疗软组织肉瘤的目的。Schffski等[24]采用cixutumumab治疗晚期软组织肉瘤，结果显示横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、滑膜肉瘤和尤文氏肉瘤患者的中位PFS分别为6.1、6.0、12.1、6.4、6.4周，表明cixutumumab对脂肪肉瘤的疗效较好。

2.4 conatumumab conatumumab是一种全人类的单克隆激动剂抗体，可结合死亡受体5，从而诱导敏感细胞凋亡。Demetri等[25]研究显示，采用conatumumab+阿霉素、安慰剂+阿霉素治疗的晚期软组织肉瘤患者中位PFS分别为5.6、6.4个月，治疗后平均随访8.6个月，均未达到预期中位OS；表明阿霉素联合conatumumab治疗晚期软组织肉瘤的效果并不理想。

综上所述，软组织肉瘤是一类由不同分子遗传特征构成的独立肿瘤群，其特异性靶点少，治疗效果差，应选用多靶点抗血管生成药物进行治疗。针对不同亚型采用不同方案的个体化治疗将成为未来软组织肉瘤靶向治疗的发展趋势，临床上有必要开展关于软组织肉瘤的多学科投入、多中心协作的随机对照临床试验。

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