肠道菌群在肝癌中的作用研究进展

李可欣 马浩然 张男男 戈娜 张楠楠

包头医学院营养与食品健康研究所（014040内蒙古包头）

肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是当前世界上最常见的恶性肿瘤之一，尤其是在亚洲、非洲和欧洲南部。其发病率位居全球肿瘤疾病的第7位，病死率更是高居第3位。当前，国内外对于肝癌的发病成因以及确切的分子机制尚不清楚，目前认为肝癌的发病是多方面且极其复杂的因素及步骤导致的。国内外对于肝癌的研究认为乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染、肝硬化、脂肪性肝病等与肝癌发病均有关联。有研究指出，肝癌的发生可能与肠道菌群失调存在非常密切的联系［1］。本文就肠道菌群失调所引起的变化对于肝癌发生和发展的作用机制以及益生菌辅助治疗肝癌等方面的研究进展作一综述。

1 正常肠道菌群的分布

在健康人群的胃肠道中定植着不计其数的微生物群，被称为肠道菌群。这些菌群在人类的胃肠道内组成错节盘根的一个微生态平衡系统。

细菌由口腔进入胃后，只有革兰式阳性需氧菌不会被胃酸杀死，绝大多数细菌都被其杀死。因此胃内的细菌浓度极低，还不到103CFU/mL。而近端小肠的菌群与胃内的菌群相比较，其不同是小肠菌群能分离出大肠杆菌和厌氧菌。虽然远端回肠也存在大肠杆菌，但其存在一定数量的类杆菌属、双歧杆菌属和梭状芽胞杆菌属。细菌浓度在回盲瓣的远侧骤升，高达1011～1012CFU/mL，其中厌氧菌浓度比需氧菌浓度高103～104倍。其主要由肠杆菌属、双岐杆菌属和真杆菌属组成［2］。

人类与微生物之间存在一定的动态平衡，通常将其称为微生态平衡，影响微生态平衡的因素有两个，一是外环境因素，二是宿主因素。外环境因素主要是宿主生理功能发生一系列改变产生的，如有益生菌菌群通过产生细菌素，抗生素和其代谢产物，用来争夺营养和空间以阻止过路菌群的入侵，保持自身的稳定性。肠道微生态平衡时，宿主的生理功能才得以正常运作，如营养、免疫、消化等［3］。因此对肠道微生态平衡的研究显得至关重要。

2 肠道菌群失调在肝癌发生发展中的机制

研究表明，病毒性肝炎是最常见的导致肝癌发生的原因之一，也是亚洲和撒哈拉以南非洲地区肝癌发生的主要原因，特别是在中国等12个国家。越来越多的证据表明，乙肝病毒和丙肝病毒可以加速肝硬化的发展，最终导致肝癌。而肠道菌群可能导致病毒性肝炎及其相关并发症的发生［4］。SANDLER等［5］在一项回顾性研究中显示，HBV或HCV感染患者的肝脏疾病严重程度与肠道菌群移位等有关。

2.1 肠道菌群移位与肝癌 正常情况下，人体肠道内定植的菌群形成一个对抗病原体的重要保护屏障，一旦该屏障出现损伤，将会造成肠黏膜通透性增加，导致肠道菌群移位。当肠道菌群失调后，其菌群的定植抵抗力减弱，不能发挥屏障保护作用，引发肠道中其他潜在性病原体（包括条件致病菌）的定植和入侵。肠道是导致晚期肝硬化的内源性细菌的主要来源。CIRERA等［6］进行了研究，探讨了肝硬化发生的危险因素及受细菌感染的患者的发病机制。结果表明，在晚期肝硬化患者中，肠道菌群移位至肠系膜淋巴结，经选择性肠道净化，降至非肝硬化患者的水平。也有证据表明，肠道菌群可能促进小鼠肝纤维化，而肠道菌群移位的增加与化学诱导的肝纤维化有关［7］。肠道菌群移位多发生于晚期肝脏疾病的背景下，并导致肝硬化及其并发症的发生。在这个阶段，患者有更多自发性感染的风险，如自发性的菌血症和肝硬化的自发性细菌性腹膜炎。这些感染的耐受性较差，因为它们会加速高动力循环状态（HCS），增加门静脉的血压，导致肝功能衰竭。目前发现肠道菌群移位的机制主要为：（1）肝脏功能异常，枯否细胞的清除能力大为降低，导致进入门静脉系统的细菌及内毒素不能及时清除；（2）门静脉压力骤升引发肠道黏膜出现水肿，肠黏膜通透性增高；（3）由于门静脉与体循环分流，导致门静脉中的细菌和内毒素不经过肝脏而是直接进入体循环血液中。肝癌患者普遍存在门脉高压，即肠黏膜通透性增高，肠道有效血循环障碍，长期处于缺血、缺氧状态，诱导黄嘌呤氧化酶的激活，产生大量自由基，肠黏膜遭受损伤，导致肠道机械屏障功能的抵抗力降低。另外，肝癌患者还伴随肠道黏膜的免疫屏障功能受损，这些功能异常均促进了肠内细菌的移位［8］。

2.2 肠道菌群失调激活TLR4促进肝癌发生 Toll样受体（Toll-like receptors，TLR）是一种在非特异性免疫（天然免疫）和特异性免疫（获得性免疫）的连结中扮演重要角色的蛋白质分子。当机体的物理屏障（如皮肤、黏膜等）遭到微生物破坏时，TLR将对这些微生物进行识别并激发机体的免疫应答。

众所周知，肝脏内的Kupffer细胞，肝脏星形细胞（HSCs）和肝细胞表达TLR4，而TLR4的配体主要为肠道菌群的代谢产物脂多糖（LPS）。这是引起肝炎的发生和发展的一项重要机制［9］。在病毒引起的肝脏疾病的老鼠模型中，无菌小鼠免受肝脏疾病的侵扰，普通小鼠则受到了抗生素或TLR4拮抗剂多黏菌素B的保护。由此可见，HBV和HCV可能促进肝脏疾病的机制在某种程度上是通过肠道菌群调节的［10］。

目前国内外已有研究证实TLR4在肝癌的发生发展中有重要的作用。YU等［11］的研究首次全面的阐述了肠源性LPS在肝癌发生中的作用。其研究发现肠道灭菌和TLR4的消耗可以降低肝癌肿瘤的发生率并抑制肿瘤的生长。而ZHANG等［12］在其研究中证实，由化学致癌剂二乙基亚硝胺（DEN）诱导的大鼠肝癌模型中LPS水平明显高于正常大鼠组。

2.3 肠源性内毒素促进肝癌 革兰阴性菌的菌体中含有非常丰富的毒性物质，称为内毒素。肝癌患者由于肠道菌群失调，肠道内的优势菌群失去优势，导致劣势菌群肆意繁殖。由于此时肝癌患者的肝脏清除功能发生障碍，不能将过量的内毒素清除，使其进入体循环，形成了肠源性内毒素血症，进而损伤肝细胞，甚至致死。肠源性内毒素血症不仅可加重已经形成的肝脏损害，还可诱发全身性代谢及血液动力学紊乱。因此形成一个不断加重肝脏疾病的恶性循环［13］。在肝硬化患者中，LPS的水平普遍升高，而LPS过度升高会导致肝细胞损伤、肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌。有证据表明，肝功能异常的恶性程度与LPS和细菌物质的水平有关。血液中高浓度的LPS和细菌物质会导致肝细胞损伤，从而导致肝纤维化的加剧。

内毒素致肝损伤机制极其复杂：LPS通过激活肝Kupffer细胞产生过量的细胞因子，直接对肝细胞造成损害，并且作用于内皮细胞引起微循环异常，使循环中LPS水平骤增。LPS可以引起多种炎症因子的分泌，如：TNF-α，IL-6，TGF-β等，而这些炎症因子在LPS引起的肝脏病变中扮演重要角色。尤其与终末期肝病有关，例如乙肝病毒或丙肝病毒感染患者导致肝癌的发生［14］。

2.4 肝癌与小肠细菌过度生长 小肠细菌过度生长（small intcstinal bactcrial overgrowth，SIBO）又称小肠淤积综合征、小肠污染综合征或盲襻综合征，主要因为小肠淤滞，细菌在小肠过度繁殖进而出现腹泻、贫血和营养吸收障碍等不良表现。由于健康人群的胃酸可以清除细菌，故胃和上段小肠内细菌浓度非常低，此外小肠的推进运动也能对细菌的生长有一定抑制作用，这两者任一功能损伤时均可导致小肠内细菌过度增长。目前已有研究证实，肝病患者的小肠细菌过度生长的发生率较高，并且其发生率随着肝损伤程度的加重而增高［15］。经研究发现，肝癌患者发生小肠细菌过度生长的机制可能与以下因素有关。

2.4.1 胃酸缺乏 由于胃内细菌增生，胃黏膜萎缩及胃术后运动或解剖异常（如胃大部切除术后残胃），此时胃中的胃底腺的壁细胞数量寥寥无几，导致胃酸缺乏甚至无酸。胃酸的缺乏使其对外来菌和致病菌的杀菌能力大为降低，造成外来菌及致病菌过度生长，促进了小肠细菌的过度生长和繁殖［16］。

2.4.2 小肠运动障碍 肝癌患者大都伴随有门脉高压性胃肠病，肠道黏膜通透性升高会影响小肠周期性活动，导致口-盲的传输时间增加。BHAT等［17］的研究指出门脉高压患者口-盲传输时间与正常人相比明显增加，并且合并SIBO的门脉高压患者小肠传输时间远比没有合并SIBO的门脉高压患者的小肠传输时间长。除此之外，肝癌患者由于肝损伤会引起胃肠功能紊乱，进一步加重对胃排空和小肠动力的影响。小肠传输时间的增加会引起其内容物滞留，导致小肠细菌过度繁殖，此外肝功能障碍还会诱导交感神经的兴奋，抑制副交感神经，对消化道运动、吸收、分泌等活动造成不良影响，甚至还会引起内源性神经功能紊乱。致使由其支配的小肠的移行性运动复合波（MMC）减弱或者消失，促进小肠细菌过度生长［18］。

2.4.3 胆汁酸的缺乏 胆汁酸是胆汁的重要成分，也是胆固醇的代谢产物，主要存在于肠肝循环系统中，并通过再循环起到抑制小肠细菌过度生长的作用。肝细胞的转运系统是促进肠肝循环的动力，而肠腔内胆汁酸减少或肠肝循环障碍均可诱发小肠细菌过度生长，导致肠道功能出现异常和内毒素血症［19］。研究表明，肝癌特别是合并肝硬化患者由于胆汁酸贮存功能障碍，血清中胆汁酸浓度增高，导致尿中硫酸化胆汁酸的排出量也随之升高。严重肝硬化患者，由于功能性肝细胞受损，不能合成胆汁酸，导致胆汁酸浓度降低。

2.4.4 肠黏膜屏障受损 肝功能损伤患者往往伴随肠道菌群失调，体内产生大量的代谢产物和毒素，肠黏膜结构遭到破坏，导致肠黏膜屏障功能受损，进一步引发细菌移位、内毒素血症等，严重者会引发全身性炎症反应综合征和多脏器功能衰竭综合征。研究表明肝硬化患者的IB（肠道屏障）通透性增加，并且引发肠道内毒素进入血循环及细菌移位。而内毒素血症及菌群移位又会介导单核细胞释放炎症因子增加，引起肝脏损害及pH［20］。由此可见内毒素血症及IB受损构成了一个恶性循环，两者相互影响，相互恶化，诱发小肠细菌过度生长。

2.5 动物实验研究证实肠道菌群失调促进肝癌发病 目前很多研究已在动物实验层面证实了肠道菌群失调促进肝癌发病，这是国际上关于实验动物肝癌发病机制研究的重大进展。YU等［11］在其2010年发表的论文中详细阐述了肠源性内毒素在肝癌发生发展过程中的作用机制。其表明在DEN诱导的大鼠肝癌模型中存在血浆LPS水平的升高，大鼠中TLR4的缺失可降低DEN诱导的大鼠肝脏肿瘤的发生，清除肠源性内毒素可以抑制DEN诱导的大鼠肝癌的发生。ZHANG等［12］的研究证实，肠道微生态平衡失调和破坏肠道黏膜屏障均可以加重DEN诱导的肝脏炎症，促进肝癌的发生及发展，并且在DEN诱导的大鼠肝癌模型中不仅存在肠道微生态平衡失调还伴随肠黏膜通透性的升高。ZHANG还在临床病例中收集数据，发现肝硬化肝癌患者的LPS水平明显升高，并且炎性因子IL-6的表达也明显增加，这与大鼠DEN模型中的变化水平相符合。YAO等［21］在2016年发表的文章中表明了原发性肝癌患者容易发生小肠细菌过度生长，肠道菌群失调将导致肠源性内毒素血症，而内毒素作为TLR4的配体，通过TLR4信号通路的激活导致慢性肝功能损伤、肝炎以及肝纤维化，最终促进肝癌的发生及发展。

3 肠道菌群在肝癌预防及治疗中的作用

近年来，随着国内外对于肠道菌群失调引发相关肝脏疾病的研究越来越多，益生菌对肠道菌群的调节可能是治疗或防止肝癌发展的新途径。

3.1 益生菌参与肝癌的防治 益生菌是一种活的微生物，在适当的剂量下，它们会给宿主带来益处，比如改善肠道菌群的平衡，刺激细菌的代谢产物。益生菌还是一种非吸收性的低聚糖物质，如乳脂。它们可以促进有益菌群的生长，并且预防有害菌群的生长［22］。

肠道菌群数量和种类的改变不仅能对肠道菌群平衡、肠道炎症和黏膜屏障功能起一定的调节作用，还能显著改善肝脏的硬化状况，对肝癌的发生进行预防。更有趣的是，益生菌可以抑制内毒素的移位，而内毒素则是由病原体相关分子模式（PAMPs）引起的，并激活与之相关的损伤相关分子模式（DAMPs）［23］。此外，益生菌菌株是一种更安全、更便宜的治疗方法。理想的益生菌菌株具有特殊的特性，如对免疫系统的刺激，从而通过对肠上皮细胞的黏附和定植来改善肠道功能。此外，当这些菌株刺激免疫系统时，它们必须能够存活并能产生可观的健康结果。

对HBV和HCV感染患者的研究结果显示，通过增加双歧杆菌和乳杆菌数量可以减轻内毒素血症［24］。然而对于肝损伤，则需要更多的研究来正确评估益生菌治疗的益处。益生菌菌株在肝硬化患者中的细菌疗法可以通过预防病原体生长，改善黏膜层，保护肠上皮细胞和减少细菌移位来调节。

极少有研究评估益生菌对黄曲霉毒素在肝功能障碍和肝细胞毒性的影响。在由LIU等［25］进行的研究中，使用鼠李糖乳杆菌LC705干预后的粪便样品中观察到黄曲霉毒素浓度的降低。5个星期后，他们收集鼠李糖乳杆菌LC705与费氏丙酸杆菌亚种（Propionibacterium freudenreichii subspecies）。粪便样品中鼠李糖乳杆菌LC705的浓度证实了摄入益生菌胶囊的作用。在接受益生菌混合物的受试者中，鼠李糖乳杆菌LC705构成粪便乳杆菌菌群的主要部分，而在没有益生菌混合物的组中，鼠李糖乳杆菌LC705不存在。在这项研究中，作者表明，益生菌补充剂降低了黄曲霉毒素暴露的生物剂量，并可能提供有效的饮食方法来降低患肝癌的风险。

2015年MARLICZ等［26］的研究通过测定40例乙肝肝硬化患者的5个肠道菌群及4个炎症因子来阐述益生菌（地衣芽孢杆菌）对乙肝肝硬化患者的肠道菌群、肠道屏障功能及炎性因子的影响。结果显示，地衣芽孢杆菌可以促进乙肝肝硬化患者肠道菌群中的双歧杆菌的生长，使其含量明显增加，还大大降低了肝硬化患者白色念珠菌的数量。并且通过抑制肠黏膜上皮细胞的凋亡来增强肠道屏障功能，还可达到调控TNF-α、IL-6等炎症因子表达的作用，改善肝硬化患者的内毒素血症。

YIN等［27］研究显示，高剂量乳杆菌LF41对正常小鼠有提高肠道及肝脏固有免疫的作用，通过消化道处理正常小鼠10 d后，发现回肠COX-2和IL-10、肝脏PGE2的表达水平明显上升，并且促进了LPS介导的肝脏IL-10的表达，使肝脏直接具备了对抗LPS诱导的肝损伤作用以及TNF-α表达的能力。这是在现有的益生菌预防肝病模型中又一重要补充。

由于肝脏炎症反应及肝硬化均可引发肝癌，益生菌在肝脏炎症及肝硬化等治疗中起到积极的效果，可以有效预防肝癌的发生。

3.2 改善肠道菌群失调有助于肝癌的治疗 LIN等［28］的研究中发现阻断TLR4信号通路对于肝癌的治疗有着重大意义，其阐明了肝癌细胞TLR4的功能，TLR4的配体LPS通过激活COX-2/PGE2信号轴，进而激活STAT3通路，导致肝癌细胞的增殖。而肝癌尤其合并肝硬化患者往往肠道菌群失调及肠壁通透性增加，肠道菌群移位肝脏后，其代谢产物LPS会激活原位肝细胞中的TLR4，促进炎症反应的发生。这提示在临床肝癌治疗中，改善肠道菌群失调或许可以作为一种辅助治疗方法应用于肝癌治疗以及预后。

4 小结

综上所述，慢性病毒感染或肝硬化仍是肝癌的主要病因。肠道微生态失衡可能有助于肝癌的发展，正如前文所展示的。然而，并没有直接证据表明它们在人类肝癌中所扮演的角色。因此，需要进一步研究肠道菌群和人类肝癌之间可能的联系。目前的研究均阐明肝癌患者特别是合并肝硬化患者均存在肠道菌群失调，而肠道微生态失衡又会进一步加剧肝癌的发展，形成恶性循环，而通过适当调整肠道菌群，可以有利于疾病的预防及治疗。越来越多的证据表明，肠道菌群与致癌基因通路有关，而这些途径正日益促进肝癌的发展。抗生素和益生菌对肠道菌群的调节可能是防止慢性肝炎、肝硬化和肝癌发展的新策略。然而，在肝癌发生的过程中肠道菌群的作用仍不清楚。需要进一步研究肠道菌群的组成以及哪些因素对它们在健康和疾病方面的长期稳定有帮助。尽管现在国内外已有不少研究着眼于肠道菌群失调与肝癌发病机制之间的联系，但关于益生菌干预肝脏疾病的相关研究屈指可数，且多以肝脏炎症反应及肝硬化为实验模型进行研究，尚未阐明益生菌对于肝癌治疗方面的作用机制。因此，未来仍需更多的实验去证实益生菌干预肝癌的作用机制。不仅要在动物实验中完善肠道菌群失调导致肝癌发生的机制研究，更要观察人群中肠道菌群失调与肝癌的关系。更多开展益生菌在肝癌辅助治疗方面的实验，搜集更多的临床数据，尤其是益生菌辅助治疗对肝癌患者的积极作用，似乎未来益生菌辅助治疗的重要性可能超越传统的肠胃疾病治疗方法。这也将成为此领域临床治疗的一个新思路，也为今后寻找更科学合理的治疗肝癌方案奠定基础。

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