P300在颞叶癫痫认知功能障碍中的研究进展

李陶乐 许虹 张林明

昆明医科大学第一附属医院（昆明650032）

颞叶癫痫是起源于颞叶的神经元高度同步化异常放电所导致的慢性脑部疾病，是最常见的癫痫发作类型并在难治性癫痫中约占65%～75%。其最具特征的表现是患者认知功能障碍［1］，所谓认知功能障碍，即指人脑接受外界事件刺激并将其转化为自身内在心理活动的过程受到阻碍，临床上常表现为记忆障碍、语言障碍、注意力不集中、执行力和计算力下降等症状［2］。事件相关电位是当前国内外评价各种疾病所导致认知功能障碍最前沿的一种神经电生理检查技术，它作为一种特殊的脑诱发电位，区别于视、听、体感等其他常规诱发电位，其特殊之处在于：主要研究并反映认知过程中大脑的神经电生理的变化及思维活动的轨迹。随着医疗技术的发展，事件相关电位中现应用最多的是20世纪70年代由美国科学家Sutton发现、Smith提出的P300。现就P300在颞叶癫痫认知功能障碍领域的研究进展予以综述。

1 颞叶癫痫引起认知功能障碍的基础和机制

1.1 颞叶癫痫引起认知功能障碍的病理基础由于大脑涉及认知功能的结构多位于颞叶和边缘系统，所以颞叶的痫样放电及其各种与之相关因素可直接导致该组织区域产生病理变化从而出现相应的认知功能障碍。海马与脑内其他结构间有广泛的神经纤维通路联系，共同参与了记忆、学习等高级神经认知活动。伴有认知功能障碍的颞叶癫痫患者最常见的病理改变是海马硬化，即海马神经元的变性坏死消失及其周围神经胶质细胞的增生［3］，MUELLER等［4］通过MRI探讨颞叶癫痫患者证实海马亚区病理改变与记忆障碍相关联并可导致认知功能下降。更有实验证实硬化病变可不仅局限于海马，还可扩散侵袭到海马旁回、杏仁核、颞叶皮层细胞甚至达颞叶以外的脑组织［5］。即广泛涉及认知的其他脑灰质细胞核团，以及包括多数额颞叶纤维通路的脑白质区域，其神经元的萎缩、轴突的重塑、神经纤维退行性变和周围血管的再生亦导致患者认知功能障碍［6］。另外，丘脑和小脑也是皮层亚皮层信息收敛转移环路中的重要结构，KIMURA等［7］观察既往23例颞叶癫痫伴记忆下降患者的头颅MRI发现，多数患者的丘脑有显著的皮层异常。BELL等［8］研究表明颞叶癫痫小脑萎缩可出现程序记忆并执行力降低。而且现研究已证实：颞叶癫痫认知功能的受累不仅与大脑皮层及其内侧的灰质有关，同样与皮层下的各白质联络纤维有密切关系。CHANG等［9］研究14例左侧颞叶癫痫患者发现外侧裂周围白质联络纤维病理改变可影响语言功能。

1.2 颞叶癫痫引起认知功能障碍的发病机制首先颞叶痫样放电本身不仅可以干扰信息在神经突触或回路中传递而且也可直接损伤神经元及脑组织使传导通路中断从而导致认知功能障碍［10］。其次颞叶癫痫发作可引起细胞缺血缺氧并继发高碳酸血症和乳酸堆积，从而使相应具有认知功能的神经元变性死亡［11］。还有颞叶癫痫放电可引起神经元轴突变性，从而使突触释放神经递质平衡紊乱，兴奋性神经递质过度释放可致颞叶活性氧自由基产生并堆积，氧化应激作用可损伤海马等结构并影响脑部cAMP反应元件结合蛋白（CREB）并引起认知下降［12］，而相对抑制性的神经递质如5-HT、γ-氨基丁酸等水平的降低可导致情绪的低落甚至抑郁。此外，颞叶癫痫发作可引起机体细胞因子如IL-1、IL-6、TNF-α、IFN-γ的异常表达，抑制神经的生长、引起突触的重塑甚至导致海马产生长时程增强效应从而引起认知障碍［13］。还有学者研究证实颞叶癫痫发作时可产生一种大幅度睡眠慢波节律，与患者频繁出现意识障碍有关［14］。

2 P300检测认知功能的机制及意义

P300最初是因外界事件刺激而在头颅表面记录的相关大脑电位中出现潜伏期约为300 ms达波峰的正性电位而得名，即属于事件相关电位的一个晚期成分。因其对于反映大脑的高级认知功能（尤其是注意力与记忆力）有重要意义［15］，不受外界物理刺激的影响，故又称“认知电位”或“内源性电位”。其检测模式通常是予声音、闪光、图像等视听觉的事件刺激，将其按出现频率不同分为低频的靶刺激和高频的非靶刺激，要求被检者通过默数或按键来确定靶刺激出现的次数从而反映其认知功能。现对其研究仍主要集中在其潜伏期的长短与波幅的高低上。研究认为P300的潜伏期是被检者大脑从接受相关事件靶刺激开始到对其注意、辨认再到分类、编码完成的一段时间。该过程为高级认知过程，该段时间即代表了脑对刺激加工的速度，可反映被检者的反应力是否迅速、注意力是否集中从而评价其认知功能，但该段时间是否包括被检者对刺激做出选择并相应执行的过程，目前尚有争议［16-17］；P300的波幅则代表完成上述整个认知过程所激活动用的神经元数量，波幅越高，代表被检者对刺激做出认知并加工时投入的脑力资源越大［18］。因此，P300在检测和评估认知功能障碍方面的敏感性、特异性及客观性都是别的检查方法无法替代的［19］。

3 P300在颞叶癫痫认知功能障碍中的应用

3.1 颞叶癫痫患者P300的特征 颞叶癫痫的患者由于认知功能受损，即存在事件相关电位P300的异常，现研究普遍表明颞叶癫痫患者P300检查较正常人的潜伏期延长，波幅降低。李莉等［20］对11例颞叶癫痫患者进行视觉oddball范式的P300检查发现：与正常对照组相比患者Cz点的潜伏期延长42.54 ms，Pz点的潜伏期延长46.53 ms，差异均有统计意义（P＜0.05）。WOSTYN等［21］发现颞叶及边缘系统病变的癫痫患者与相同例数的正常对照组相比，颞叶癫痫患者的P300显示的波幅改变有显著降低趋势。这些都证实患者颞叶病变所导致神经元对信息整理速度的减慢以及其放电数量的减少所导致的认知功能障碍均在P300上显现出来。

3.2 P300对颞叶癫痫的评估及影响因素 颞叶癫痫患者认知功能的损害与P300有紧密的相关性，故应用P300即可评估患者认知功能损害的严重程度。YAO等［22］研究50例颞叶癫痫患者发现：与正常对照组相比，P300的潜伏期［（332.40±32.57）ms］延长，并且与MoCA量表、非语言工作记忆评分等存在负相关；P300的波幅［（9.71±8.06）μV］降低，与数字符号、Stroop色词测验等评分存在正相关，并发现波幅的降低与总体认知水平的相关性更大。影响P300最常见的两个因素是颞叶癫痫的起病年龄与发作的持续时间，但研究结果仍有异议。一些学者研究认为P300的潜伏期与起病年龄呈负相关，而波幅与其呈正相关，即患者发病年龄越小，其认知功能损害越严重，其原因认为是发病愈早，患者大脑发育未完善，对痫样放电敏感性高、耐受力差，因而认知障碍严重［23］。EVSTIGNEEV等［24］实验认为发病年龄与患者胼胝体的完整性高度相关从而引起P300的潜在变化；但WATANABE等［25］研究14例颞叶癫痫患者发现发作年龄对P300波幅几乎无任何影响。ARTEMIADIS等［26］通过P300技术研究16例伴中央-颞部硬化的颞叶癫痫患者并绘制ROC曲线发现P300波幅和延迟时间是海马硬化患者的良好预测指标，但强调P300的特征与痫性发作的持续时间两者间并无关联，但也有学者观察发现对于癫痫持续状态的患者，发病后7与14 d的P300结果存在差异，表明病程与患者认知功能障碍亦存在关联［27］。关于颞部痫性发作的频率，目前也有不同的观点。朱慧等［28］实验统计显示：P300的潜伏期与发作频率呈正相关，波幅与发作频率呈负相关，表明发作频率愈高，认知功能的损害愈严重；而有外国学者研究表明P300所反映的认知功能与发作频率之间无相关性［29］。P300的结果也与多种其他因素相关，家族遗传、情绪心理、药物应用以及P300本身目标刺激的复杂性甚至季节气候、男女性别等因素亦可产生结果差异［30］。现应用P300来评估颞叶癫痫的认知功能障碍已在国际上得到了广泛的认可，它对认知功能下降具有高度敏感性，对颞叶癫痫患者的早期发现、后续治疗以及预后的评估都具有重要的意义。

3.3 P300在颞叶癫痫患者治疗过程方面的应用 随着科研的进展，P300已经不局限于其对颞叶癫痫引起认知功能障碍的临床诊断上，而逐渐也将其应用到颞叶癫痫的治疗效果及其预后评估上。目前颞叶癫痫患者的治疗方法中首选的是药物治疗，通过P300不仅可以探究抗癫痫药物其本身对认知功能损害的副作用，而且最重要的是评价药物尤其是抗癫痫新药对于颞叶癫痫患者认知的影响及改善作用，从而为患者选择更有效的抗癫痫药物。现研究最多的是通过P300评估左乙拉西坦对于颞叶癫痫的疗效。陈伟等［31］发现左乙拉西坦能够显著减少颞叶癫痫患者部分性发作的频率，同时可改善患者的认知功能；TUMAY等［32］研究也证实应用左乙拉西坦对于颞叶癫痫患者P300潜伏期的延长作用明显弱于服用卡马西平的患者；更有研究甚至显示，左乙拉西坦对患者的认知功能具有良好的改善作用［33］。此外对于其他新兴的治疗方法如颞区迷走神经刺激术以及手术切除颞部病灶等通过P300反映认知功能对其疗效亦有评价意义，有报道称对于颞叶癫痫患者行颞叶切除术对患者的认知功能没有任何损伤，但结论仍存在争议［34］。

4 P300评估颞叶癫痫认知功能障碍的展望与挑战

P300对颞叶癫痫认知功能障碍的检查是肯定的，目前对P300的测试方法仍主要集中在对被检者予不同频率的听觉oddball刺激，对图形等不同种类的视觉、躯体感觉等刺激的研究比较罕见，不同形式的刺激对于P300结果影响的差异是否有统计学意义仍有待证实，以后的研究也应将重点放在应用多种刺激方法去评估颞叶癫痫患者的认知功能，也可将P300结合基因组学乃至中医学更好地探究颞叶癫痫导致认知障碍的相关发病机制。随着神经电生理技术不断更新发展，事件相关电位在P300的后续又出现N400等新的相关电位，丰富了事件相关电位对认知功能障碍的深入研究，同时事件相关电位对认知功能的评价可结合国际上推崇的各种认知量表如MoCA量表、Wechsler量表以及神经心理学、神经影像学尤其是功能性MRI中的DTI像等领域来为评估颞叶癫痫的认知功能提供新的临床证据。这些方法对颞叶癫痫的研究也不应仅局限于当前的记忆、语言等基本的认知障碍，更应将其扩展到其他认知领域，如有研究称颞叶癫痫可产生情绪认知障碍包括面部表情识别、社会心理缺陷等子领域［35］。我们今后应设计更为完善健全的实验模式，将事件相关电位更进一步地在颞叶癫痫认知障碍领域上基础的评判与临床的诊治各方面发挥更高价值的作用。

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