边缘性癫痫的研究进展

罗忠 罗鑫 张骏 徐祖才

遵义医学院附属医院神经内科（贵州遵义563000）

癫痫是一种严重的神经系统疾病，其持续存在能产生癫痫发作的脑部持久性改变，并出现相应的神经生物学、认知、心理学以及社会学等方面的后果［1］，目前至少影响了全球6 000万人［2］。临床上尽管有多种抗癫痫药物，但仍有20%～30%的患者服用抗癫痫药后仍不能有效控制癫痫发作，称为药物抗性癫痫［1］。根据癫痫的最新定义，癫痫的诊断应符合以下条件：（1）至少2次非诱发（或反射性）发作，2次发作相隔24 h以上；（2）在未来的10年，1次非诱发（或反射性）发作和未来发作的可能性与2次非诱发发作后再发的风险相当（至少60%）；（3）癫痫综合征的诊断［3］。其中，边缘性癫痫是指癫痫发作来源于或先后累及边缘系统的癫痫，边缘系统包括海马、杏仁核、穹窿、边缘叶（海马旁回、扣带回和齿状回）及基底核等［4］。大多数边缘性癫痫患者的药物疗效差，有可能需要手术切除治疗［1］。在人脑中，边缘系统的功能与我们复杂的情感、社会生活及痛苦、愉悦的往事回忆等均有密切关系［4］。

1 海马与癫痫的关系

海马结构包括海马、齿状回、海马下托复合体及内嗅皮质。其中海马位于大脑内侧颞叶下，在认知、记忆、空间导航及情绪调节反应中起重要作用［5］。在功能上，左侧海马可分为3个部分：（1）与杏仁核及海马旁回有关的情绪调节部分；（2）与前扣带回及额下回有关的认知功能部分；（3）与枕叶、楔前叶及角回有关的后感觉部分。而右侧海马则不能明确划分［6］。与之相关的颞叶内侧癫痫（mesial temporal lobe epilepsy，MTLE）是临床上常见的癫痫，属于一种局灶性癫痫，其特点是癫痫发作起源于颞叶内侧结构，比如海马等。可由多种原因引起，例如肿瘤、局灶性皮质发育不良、血管性病变等，但最常见的是海马硬化性颞叶内侧癫痫（mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis，MTLE-HS）。有大量研究发现临床患者及动物模型的癫痫发作主要起自于边缘区的海马等，继发传播到大脑皮层，常伴有海马硬化。MTLE的发病特点是从无癫痫发作、颞叶功能逐渐改变（潜伏期），直到第一次癫痫发作，而在潜伏期颞叶兴奋性及与邻近组织连通性的变化，可能导致细胞损伤进而引起初步的脑损伤最终形成致痫灶［7-9］。关于MTLE-HS患者的海马影像学研究表明同侧的海马及相关结构，包括CA1区、CA2～3区、CA4-DG区及下托等体积明显减少，并主要是CA1区及下托的减少［10］。也有相关研究发现在海马硬化中，氧化磷酸化的基因明显表达增强［11］。国际抗癫痫联盟根据神经元损伤情况及神经胶质细胞增生将海马硬化分为典型的1型，即神经元损伤严重及主要在CA1区和CA4区的神经胶质细胞增生；非典型2型，即主要在CA1区的神经元损伤及神经胶质细胞增生；非典型3型，即主要在CA4区的神经元损伤及神经胶质细胞增生［12］。MTLE-HS典型的病程包括早期长时间的热性惊厥、潜伏期、童年中后期的第一次发作、青春期或成年早期的缓解期。之后病情恶化，出现抗药性增强及以记忆功能受损为主的认知功能障碍。患者发作时出现幻嗅最常见，若病灶在优势半球会出现言语障碍，同时有意识障碍及双眼凝视等。发作期间的脑电图示病灶侧前、中颞区棘波或尖波，非病灶侧慢波发放［13］。MTLE-HS通常是药物难治的，目前有一些新药用于治疗MTLE-HS，比如瑞替加滨、醋酸艾司利卡西平等，它们通过增强GABA能神经传递过程、调节电压门控离子通道、减弱谷氨酸能神经传递过程及调节神经递质的释放等不同机制作用来降低神经元的兴奋性或提升神经元的抑制性［14］。有相关临床数据表明，对于耐药性MTLEHS患者，早期颞叶切除术治疗效果好于继续服用药物，所以对于特定的患者（比如发病年龄较早、治疗前平均每个月发病10次以上及脑电图有异常的患者等）建议早期行颞叶切除［15-16］。针对MTLE-HS患者复发及外科手术失败并拒绝第二次外科手术患者，可以选用伽玛刀治疗［17］。目前有研究发现个体化的海马电刺激可以改善耐药性MTLE-HS的预后［18］。还有临床实验表明在患者血清中可检测出神经性抗体，如抗甘氨酸受体的抗体等，提示免疫治疗的可能性［19］。

2 杏仁核与癫痫的关系

杏仁核是颞叶内侧的双边结构，可以通过接受来自海马、皮层、丘脑的信息等来介导多种认知功能区域的活动，进而发挥作用［20］。其在边缘系统的功能中起重要作用，比如记忆、动机、情绪、自我意识及一定的本能等。有研究表明杏仁核通过内嗅皮质和皮质下结构如内侧隔核直接或间接地投射到海马，其主要有三大通路：杏仁核腹侧传出通路、前连合通路和终纹通路，横切海马伞将断开海马与间脑的主要传出途径，进而引起记忆障碍［21-22］。颞叶癫痫是最常见的部分性癫痫，在癫痫患者中占40%左右，其中最常见的致痫灶在颞叶内侧的杏仁核［23］。它有助于颞叶癫痫患者癫痫样放电的传播［24］。有研究发现N-甲基-D-天氡氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体的NR1亚基参与了一些颞叶癫痫患者的杏仁核过度兴奋过程［23］。而杏仁核的γ-氨基丁酸系统及神经肽Y系统则参与了抑制颞叶癫痫发作过程［24］。颞叶癫痫患者发作时症状有恐惧感、幻觉、上腹部先兆或交感神经和心血管系统的变化等。同时有研究发现大鼠杏仁核快速点燃癫痫模型严重发作时伴有焦虑和抑郁样行为［25］。有关在难治性癫痫的杏仁核功能连接的研究表明，以左侧杏仁核为感兴趣区做功能连接分析，难治性癫痫组与双侧距状回、双侧梭状回和右侧舌叶功能连接增强，与双侧楔前叶、双侧楔叶、双侧尾状核及左侧丘脑呈现减弱状态；以右侧杏仁核为感兴趣区，其与双侧舌叶、双侧距状回连接增强，与左侧壳核、双侧尾状核的功能连接强度减弱［26］。目前有实验表明颞叶癫痫伴杏仁核增大与伴海马硬化可能是同种疾病的不同亚型，慢性炎症或局灶性皮质发育不良可能是导致杏仁核增大的原因［27］。对于12例难治性癫痫患者，并在影像学上证实有杏仁核增大的外科手术治疗发现，最多见的病理诊断是局灶性皮质发育不良，且有11例患者通过外科手术治疗后可达到无发作［28］。对于2例颞叶内侧硬化所致的癫痫患者外科手术后随访发现，杏仁核的全部切除能完全控制患者的癫痫发作［29］。另外在杏仁核点燃大鼠癫痫模型上，醋酸艾司利卡西平及其活性代谢物艾司利卡西平有抑制大鼠癫痫发作的作用［30］。

3 胼胝体与癫痫的关系

胼胝体是最大的前脑连合，约有1.9亿的轴突穿过其到达对侧。两侧大脑半球间的兴奋性和抑制性因素转移调控着生理功能，包括双边感觉、双边运动和视觉信息的整合，习惯和语言、情绪、行为、记忆、认知、复杂的整合功能。高达2/3的胼胝体发育异常患者有症状性癫痫［31］。磁共振定位研究发现有些癫痫发作的主要传导途径是通过胼胝体膝部［32］，对于有向对侧大脑半球扩散癫痫波或两侧大脑半球同步放电的癫痫患者，尤其是具有强直发作、失张力发作或混合发作的患者，通过胼胝体切开术能显著减少癫痫患者的发作次数［31］。

4 穹窿与癫痫关系

穹窿是连接并传导从海马到乳头体、隔核信号的神经束，其中乳头体在记忆的形成中非常重要［4］。在21例颞叶癫痫患者的研究中发现患者的认知功能在解剖上与穹窿的完整性密切相关，尤其是非病灶性癫痫患者［33］。目前颞叶切除术是难治性颞叶癫痫患者的一种有效的治疗方法，但有可能会导致患者记忆功能受损，而目前发现对穹窿的低频电刺激可以减少癫痫发作及痫样放电，同时不影响记忆功能［34］。

5 其他

对于女性边缘性癫痫患者，有研究表明，可通过影响位于下丘脑的促性腺激素释放激素的细胞群，导致无排卵性月经、降低生育率和更年期早期癫痫［35］。下丘脑错构瘤典型表现为颞区或前额区的痴笑发作，并通常是耐药性癫痫，故需早期外科手术治疗［36］。而与边缘系统紧密联系的丘脑，在颞叶癫痫患者的影像学上发现其体积减小［37］。在对大鼠杏仁核点燃模型中的丘脑板内核群注射抑制性药物，发现20～30 min后大鼠的癫痫发作明显被控制，表明丘脑板内核群是癫痫发作的重要中继站［38］。另外在对13例难治性癫痫患者的治疗研究中发现，双侧丘脑射频术是控制癫痫发作的一种安全有效的方法［39］。

6 展望

近年来，随着我国对癫痫研究的快速发展，边缘系统癫痫越来越来受到神经内科医师的高度重视，传统的抗癫痫药物对边缘系统癫痫大多数控制不好。因此，对边缘系统癫痫研究其相关发病机制，确定其致痫灶的部位、致痫灶的范围及痫性放电频率，可以提供一个预防及治疗边缘性癫痫的新方向，同时会推动我国癫痫事业更高水平的发展。

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