冠状动脉痉挛综合征危险因素的研究进展

邝志辉 顾晓龙 向定成

广州军区总医院心血管内科（广州510010）

冠状动脉痉挛（coronary artery spasm，CAS）是一种病理生理状态，因发生痉挛的部位、严重程度以及有无侧支循环等差异而表现为不同的临床类型，包括CAS引起的典型变异型心绞痛、非典型CAS性心绞痛、急性心肌梗死、猝死、各类心律失常、心力衰竭和无症状性心肌缺血等，统称为冠状动脉痉挛综合征（coronary artery spasm syndrome，CASS）［1］。早期的病理解剖学及现代影像学等相关研究结果表明，CASS是在冠状动脉粥样硬化的基础上发生的，但临床对照研究却表明其危险因素与传统的冠心病危险因素并非完全一致。本文就CASS危险因素进行综述。

1 吸烟

日本的流行病学研究显示，CASS患者吸烟率明显升高［2］。吸烟主要系通过激活炎症反应、增加氧化应激并降低内皮一氧化氮（NO）系统活性或直接损伤内皮细胞，引起内皮功能失调，最终导致CASS。向定成等［3］通过对275名患者的对照研究显示，吸烟是CASS的重要危险因素，可使CASS的风险增加3.2倍。CHOI等［4］通过对2 797例患者的对照研究显示，吸烟使CASS患者再发心绞痛的风险增加1.8倍。HAUSTEIN等［5］的研究显示，通过戒烟可使吸烟所致的心血管系统病理生理改变得到改善甚至逆转。在2015年发布的《冠状动脉痉挛综合征诊断与治疗中国专家共识》中指出吸烟系CASS的明确危险因素，可使CASS风险增加3.2倍［1］。此外吸烟亦是CASS发作的诱因。因此，戒烟是预防和治疗CASS的基础，开展戒烟大众教育是CASS防治的重要手段。

2 血脂代谢紊乱

CASS患者常合并脂质代谢紊乱。血脂代谢紊乱导致CASS的可能机制包括：（1）增加氧化应激。TANABE 等［6］的研究结果表明CASS患者氧化应激增加且对氧化应激的易感性明显增高。（2）使血管内皮细胞功能失调。现有研究表明氧化应激对内皮依赖性血管舒张作用有强烈的损伤作用，而抗氧化剂可使冠状动脉内皮依赖性舒张作用明显改善。在此基础上，相关临床研究亦进一步证实了血脂代谢紊乱与CASS之间的关系。向定成等［5］的研究显示，血脂代谢紊乱是CASS的重要危险因素，使CASS风险增加1.3倍。PARK等［7］的研究通过对3 034例连续患者行乙酰胆碱激发试验诱发CAS，证实HDL降低是内皮功能失调及继发CASS的显著危险因素，提示HDL可能对LDL所致的内皮功能损害具有保护作用。除此之外，总胆固醇在多数研究中则被证实与CASS无明显关系，其他血脂成分异常与CASS的关系则尚待相关研究进一步明确。《冠状动脉痉挛综合征诊断与治疗中国专家共识》将血脂代谢紊乱系列为CASS的肯定性危险因素［1］。

3 使用含可卡因类毒品

可卡因与心血管疾病密切相关。已证实可卡因可诱发CAS［8-9］。其可能机制包括：（1）激活冠状动脉上的肾上腺素能受体。冠状动脉上的肾上腺素能受体以介导血管收缩的α-2受体为主，故可卡因激活冠状动脉上的肾上腺素能受体后的整体效应表现为冠状动脉的强烈收缩，即CAS［8］。（2）损伤内皮细胞功能：可卡因可损伤血管内皮细胞，使内皮素生成增加而NO生成减少，从而诱发CAS［10］。有临床病例报道行鼻部手术时予可卡因作局部麻醉后患者发生CAS，随后冠状动脉造影显示右冠状动脉弥漫性痉挛而其尿检结果提示可卡因阳性［10］。《冠状动脉痉挛综合征诊断与治疗中国专家共识》亦将使用含可卡因类毒品视为诱发CASS的重要危险因素［1］。

4 心肌桥

冠状动脉及其分支通常行走于心脏表面的心外膜下脂肪中或心外膜深面，当一段冠脉被心肌所包绕，该段心肌称为心肌桥（myocardial bridge，MB）。现有研究结果表明MB节段更可能发生血管内皮功能紊乱。相关研究证实在MB节段内血管内皮细胞和平滑肌细胞受损，且内皮NO合酶在MB处的表达水平显著低于其他部位。TEREGAWA等［11］通过对114例患者行乙酰胆碱激发试验，发现MB是CASS的独立危险因素，可使CASS的风险增加3.47倍。NAM等通过对812例患者行乙酰胆碱激发试验，发现MB与CASS独立密切相关［12］。向定成等［13-14］的研究中对冠状动脉造影所发现的连续26例心肌桥患者进行了乙酰胆碱激发试验，其中21例患者诱发出典型的节段性CAS。同时检测的内皮细胞功能结果显示，心肌桥合并痉挛的患者存在更加严重的内皮细胞功能失调，主要表现为ET-1水平的显著升高而NO水平的显著降低；而血管内超声发现，心肌桥患者的血管内膜本身存在严重的发育缺陷，导致了肌桥段血管的平滑肌细胞存在较高的易激性，从而容易发生CASS。据此作者提出了MB可通过损伤血管内皮、引起血管内皮舒缩功能障碍以及动脉粥样硬化等机制增加CASS发生风险。

5 酒精摄入

综合现有研究结果，酒精摄入与CASS之间的关系可概述如下：（1）前列环素（PGF）能控制血管张力。通过对比典型心绞痛与酒精激发变异型心绞痛患者的血清PGF水平发现，酒精摄入可能系通过降低6-酮PGF1/TXB2比例引起血小板高反应性从而激发CAS。另外，血清6-酮PGF1水平可能因TXA2水平上升而反馈性下降，均提示PGF可能参与激发CAS。（2）NO通过升高cGMP水平引起血管平滑肌舒张从而发挥舒张血管作用。在酒精摄入激发CAS的患者中观察到了其血清cGMP水平缓慢但显著下降，提示酒精摄入激发CAS可能系通过这一途径发挥作用。此外，乙醇及其代谢产物乙醛还可直接降低基础鸟苷酸环化酶活性从而降低细胞内cGMP水平。（3）镁离子能促进血管内皮细胞合成PGF、降低TXA2水平，且对血管痉挛有直接调节作用。而酒精摄入促进镁离子通过尿液排出，导致镁缺乏。静脉补充镁剂可防止过度通气引起的CAS，但口服镁剂预防CAS是否有效尚无定论。MIZUNO等［15-16］通过对152例CASS患者的对照研究提出酒精摄入是CASS的危险因素，其机制可能系ALDH2*2突变所致的氧化应激增加及NO生成减少。

6 年龄

新近有研究通过对3 155例冠状动脉狭窄＜50%的连续患者行乙酰胆碱激发试验诱发CAS，其结果表明高龄是CASS发病的独立危险因素，从45～65岁，其风险增加2.6倍［17］。高龄增加CASS风险可能机制包括：（1）动脉粥样硬化：冠状动脉粥样硬化可使血管紧张性及反应性发生改变。大约88%CAS发生的部位都有动脉粥样硬化病变。据此可推断，随着年龄的增加，冠状动脉粥样硬化的发生率升高，有临床意义的CASS的发生率也可能随之升高。（2）随着年龄的增加，血管氧化应激加重［18］。（3）长期慢性炎症增加CASS风险。CHOI等［17］的研究表明，与年轻人群相比，高龄人群的hs-CRP水平更高。

7 糖代谢紊乱

虽然多数研究表明CASS患者常合并糖代谢紊乱，但二者之间的关系尚无一致结论。相关研究证实胰岛素抵抗和2型糖尿病均可通过增加氧化应激和损伤血管内皮细胞等机制引起血管内皮功能失调，导致血管内皮舒缩功能异常，并可促发动脉粥样硬化斑块形成。LI等［19］的研究通过对986例冠脉造影正常的患者行乙酰胆碱激发试验，未发现糖尿病增加CASS风险，与CHOI等［4］的研究结果一致。

8 高血压

高血压是内皮损伤的始动因素。相关研究表明高血压患者超氧化物歧化酶水平降低，内皮依赖性舒张功能受损，经抗氧化治疗后体内超氧化物歧化酶水平增高，内皮舒张功能改善，证明超氧阴离子生成过多可导致内皮功能损害。向定成等［3］以及MORITA等［20］的临床队列研究均未发现高血压与CASS之间存在显著的相关性，因此，目前把高血压归入CASS危险因素的研究证据尚不充分。

9 高尿酸血症

有两项临床研究关注了高尿酸血症与CASS之间的关系。RHA等［21］的研究通过对5 324例冠脉造影正常的CASS患者行乙酰胆碱激发试验，发现高尿酸血症与CASS的发生无明显关系，但高尿酸血症患者多支血管痉挛的发生率更高。而MORITA等［20］通过对938例行乙酰胆碱试验患者的队列研究亦发现高尿酸血症非CASS危险因素。

综上所述，基于现有的基础及临床研究，可以基本明确吸烟、血脂代谢紊乱是CASS的重要危险因素，心肌桥及高龄可能是需进一步确认的危险因素，使用含可卡因类毒品、酒精摄入是CASS的重要诱发因素。而糖代谢紊乱、高血压、高尿酸血症可能并非CASS的危险因素。

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