不同剂量阿托伐他汀钙口服辅助治疗对大脑中动脉狭窄患者脑血管储备能力的影响观察

余科，陈锐进，陈琼，曾洁芳，韩玉乐，莫绮娴，祁风

(广州医科大学附属第三医院荔湾医院，广州510170)

近年来，缺血性脑卒中发病率逐年升高。颅外颈动脉和颅内大动脉狭窄(MCA)是缺血性脑卒中的危险因素。我国MCA发生率较高，尤其好发于大脑中动脉。脑血管储备(CRV)是指生理或病理因素刺激下，脑小动脉和毛细血管通过扩张或收缩，维持脑血流稳定或调控脑血流量以适应脑功能的需要。CRV受损是缺血性脑卒中的独立危险因素之一[1]。研究[2]表明,他汀类药物能稳定和逆转颈动脉斑块。托伐他汀钙是临床常用的他汀类血脂调节药。但他汀类药物对大脑中动脉综合征(MCAS)患者的CRV改善或逆转作用至今尚鲜有报道。我们观察了不同剂量阿托伐他汀钙辅助治疗对MCAS患者CRV的影响,旨在为阿托伐他汀钙的临床应用提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2014年2月～2016年11月间我院收治的大脑中动脉狭窄患者，均行经颅多普勒超声(TCD，德国DWL公司的Multi-Dop×2 TCD仪)检测后判定为大脑中动脉狭窄。符合MCAS诊断标准[3]。184例患者随机分为低剂量他汀治疗组91例(低剂量组)、高剂量他汀治疗组93例(高剂量组)。纳入标准：症状性和无症状性大脑中动脉狭窄的患者；年龄50～80岁；TCD窗口良好，可清晰探及颅内血流动力学变化。排除标准：患严重肝肾、心肺疾病者；阿托伐他汀钙过敏史或不耐受者；存在脑卒中导致严重残疾者；MRS评分≥3者。

低剂量组男49例、女42例，年龄(64.18±7.14)岁，存在糖尿病史22例，存在高血压病史47例，存在饮酒史17例，存在吸烟史20例，存在冠心病史12例，胆固醇酯(CHOL)(5.38±0.76)mmol/L、甘油三脂(TG)(1.56±0.59)mmol/L，高密度脂蛋白(HDL)(1.45±0.30)mmol/L，低密度脂蛋白(LDL)(2.74±0.34)mmol/L，血肌酐(Cr)79.58±9.72，肌酸激酶(CK)78.25±21.10，糖化血红蛋白(HbA1c)5.83±1.28，谷丙转氨酶(ALT)20.16±5.30，谷草转氨酶(AST)20.34±4.80；根据血管狭窄分级标准[3]分为轻度狭窄(160≤Vs≤180 cm/s)56例、中度狭窄(180220 cm/s)23例，共108条大脑中动脉狭窄。高剂量组男49例、女44例，年龄(65.28±8.43)岁，存在糖尿病史24例，存在高血压病史48例，存在饮酒史15例，存在吸烟史18例，存在冠心病史14例，CHOL(5.29±1.11)mmol/L，TG(1.60±0.53)mmol/L，HDL(1.46±0.39)mmol/L，LDL(2.74±0.39)mmol/L，Cr 80.15±9.12，CK 78.29±18.38，HbA1c 5.74±1.26，ALT 20.23±5.91，AST 20.58±5.23；血管狭窄程度为轻度狭窄55例、中度狭窄28例、高度狭窄23例，共106条大脑中动脉狭窄。两组年龄、性别、冠心病史、脑卒中病史、糖尿病史、高血压病史、饮酒史、吸烟史、CHOL、TG、HDL、LDL、Cr、CK、HbA1c、ALT、AST、血管狭窄程度间具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准同意，患者或家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 阿托伐他汀钙辅助治疗方法 高、低剂量组在常规高血压、糖尿病等基础疾病治疗基础上，分别予阿托伐他汀钙 40、10 mg/d口服,共治疗6个月。

1.3 CRV评估方法 分别于治疗前、治疗6个月时采用TCDCO2吸入试验检测两组患者CRV。将2个2 MHz多深度监测探头用Spencer支架固定于双颞窗，取双侧MCA为监测血管,准备5% CO2和95% O2混合气体钢瓶、改建后的麻醉呼吸气囊(含有两个单向呼吸活瓣)、可充气呼吸面罩及气体导管各1件；待受检者双侧MCA血流速度曲线平稳后，使气囊面罩使患者均匀吸入5% CO2和95% O2混合气体1 min，诱发高碳酸血症，测算两组CRV(吸气后流速-吸气前流速)/吸气前流速×100%)[4]，计算治疗前后CRV变化值。

2 结果

治疗前高、低剂量组CRV分别为17.83%±5.13%、17.99%±5.10%，治疗后高、低剂量组CRV分别为26.36%±6.98%、32.05%±7.99%。与治疗前比较，治疗后高、低剂量组CRV均升高(P均<0.05)。高、低剂量组治疗前后CRV变化值分别为14.22±6.78、8.37±5.73，二者比较,P均<0.05。

3 讨论

CRV是一种颅内小血管代偿性抗缺血的能力。临床上较为常用的检测方法有：经颅多普勒CO2试验、屏气试验和过度换气试验、静脉注射乙酰唑胺试验。屏气试验和过度换气试验操作简便，受试者易接受，但由于受试者的依从性不一，所得CRV结果误差较大。而乙酰唑胺试验存在心血管不良反应和一过性神经功能障碍的情况,且费用高昂又需要侵入性操作，在临床上的应用相对受限[5]。本研究采用TCD结合CO2试验评价CRV，重复性及安全性好，得到的CO2试验后血流增加率较准确地反映颅内小血管的舒缩功能。

研究[6]发现，缺血性脑卒中患者CRV与高脂血症密切相关。他汀类药物的调脂功能可能带来血管调节功能的改善进而改善脑血管储备能力。但有学者[7]不支持该观点，因为缺血性脑卒中患者经阿托伐他汀钙治疗前后血脂下降水平与CRV改善情况明显不成比例。他汀类药物改善CRV可能存在独立于降脂作用之外其他作用机制，有待进一步研究。目前国内外探讨他汀类药物对于脑血管狭窄干预的研究较多，而不同剂量他汀类药物对脑血管储备能力的影响如何尚无定论。王永杰等[8～10]比较不同剂量辛伐他汀对缺血性脑卒中患者血脂水平及CRV的影响，通过TCD结合屏气试验评价了98例缺血性脑卒中患者的CRV，结果提示大剂量辛伐他汀治疗缺血性脑卒中患者可显著改善其调脂能力和脑血管储备能力。陈镇涛等[11～13]采用大剂量辛伐他汀强化治疗缺血性脑血管病，结果提示大剂量辛伐他汀强化治疗缺血性脑血管病的效果显著，可明显改善患者的血脂水平及脑血管储备能力。本研究对入组的MCAS患者予以不同剂量阿托伐他汀钙治疗6个月后，比较其前后CRV指标的变化，提示高剂量组和低剂量组治疗后CRV均较治疗前高，且高剂量组变化差值大于低剂量组。提示阿托伐他汀钙能改善大脑中动脉狭窄患者的脑血管储备能力，且强化治疗效果更佳。

他汀类药物在多项研究[14～16]中均证实有稳定甚至逆转动脉粥样硬化性狭窄的作用，还有其他的一些次要途径，比如他汀可以改善血管舒张功能，加强有动脉粥样硬化的血管对扩血管物质的反应，改善脑血管反应性及储备能力。而他汀类药物使用的剂量范围较大，10～80 mg/d。研究[18～20]表明高剂量(80 mg/d)他汀类药物与低剂量(10 mg/d)他汀类药物的安全性无显著差异。在本研究中，所有入组的患者服用阿托伐他汀钙治疗随访6个月，期间无停药处理，患者均未出现严重的肝肾功能损害、横纹肌溶解等不良反应，显示阿托伐他汀钙治疗安全性佳。

综上所述，阿托伐他汀钙辅助治疗后大脑中动脉狭窄患者CRV升高，且40 mg/d阿托伐他汀钙治疗效果更明显。但CRV的改善是否能降低缺血性脑卒中的发生率及复发率还有待进一步研究。