血清CXCL12水平在急性脑出血患者预后评估中的价值

阳军，黄骥

(1 天门职业学院医护学院，湖北天门431700；2天门市第一人民医院)

脑出血起病急，病情凶险，致残率和致死率均非常高，是急性脑血管病中最严重的一种[1]。目前，临床上主要采用美国国立卫生院卒中量表评分(NIHSS评分)和血肿体积评价脑出血患者的病情和预后[2，3]。但不同测评者对同一患者NIHSS评分往往差别较大，评价结果存在一定主观性；血肿体积虽可准确评估患者病情，但操作不方便。研究证实，脑出血可导致神经细胞凋亡，继而引起炎症反应，在趋化因子的作用下，炎性因子浸润至出血区组织，从而加重脑损伤[4～6]。脑出血后会诱导大量血管生成，而趋化因子在血管生成中发挥关键作用[7]。CXC趋化因子配体12(CXCL12)是CXC趋化因子亚家族成员之一，与神经细胞凋亡、生存和增殖密切相关，并在局灶性血管形成、炎症反应启动中发挥关键作用[8]。王聪聪等[9]研究发现，外周血CXCL12水平持续升高与缺血性卒中近期复发有关，并认为CXCL12可作为急性缺血性卒中诊断和预后评估的指标。本研究观察了急性脑出血患者血清CXCL12水平变化，现分析结果并探讨其在急性脑出血患者预后评估中的价值。

1 临床资料

选择2014年2月～2017年2月天门市第一人民医院收治的急性脑出血患者95例(脑出血组)，男57例、女38例，年龄61～85(73.2±4.9)岁。所有患者符合《各类脑血管疾病诊断要点》[10]中脑出血的诊断标准。纳入标准：①符合脑出血诊断标准，并经CT检查证实为自发性基底节区出血；②首次发病；③发病24 h内入院。排除标准：①近1个月内伴有全身感染者；②脑肿瘤、脑血管畸形或脑外伤等引起的脑出血者；③存在脑肿瘤或有脑出血史者；④正在服用抗血小板药或抗凝血药者。急性脑出血患者入院后尽快行NIHSS评分[11](共11项内容，总分12分，评分越高，病情越重)、计算血肿体积[12](根据CT检查结果，采用abc/2法计算)，其NIHSS评分为(8.96±1.54)分、血肿体积为(30.21±3.31)mL。所有患者行外侧裂入路小骨窗血肿清除术治疗，术后应用抗生素预防感染，应用甘露醇降低颅内压，给予维持水、电解质平衡和营养支持等治疗。术后随访6个月，期间存活71例、死亡24例；采用改良Rankin评分[13](MRS评分)评估患者预后，预后良好(MRS评分<2分)49例、预后不良(MRS评分≥2分)46例(包括24例死亡者)。选择同期在天门市第一人民医院体检的健康志愿者80例(对照组)，男43例、女37例，年龄53～87(72.1±5.8)岁。两组性别、年龄具有可比性。本研究经天门市第一人民医院医学伦理委员会批准，所有研究对象或其家属知情同意。

2 方法与结果

2.2 血清CXCL12检测 脑出血组于入院次日、对照组于体检当日，采集空腹肘静脉血5 mL，3 000 g离心10 min，取上清液，-80 ℃保存。采用ELx800全自动酶标仪、ELISA法检测血清CXCL12。试剂盒购自上海恒远生物科技有限公司，并严格按照试剂盒说明书操作。结果显示，脑出血组与对照组血清CXCL12水平分别为(15.75±0.24)、(3.85±0.14)ng/mL，两组比较P<0.05。脑出血组术后6个月死亡者与存活者血清CXCL12水平分别为(19.13±0.52)、(15.03±0.23)ng/mL，预后不良者与预后良好者分别为(17.83±0.28)、(15.51±0.27)ng/mL，二者比较P均<0.05。

2.3 血清CXCL12水平与急性脑出血患者NIHSS评分及血肿体积的关系 Pearson相关分析显示，急性脑出血患者血清CXCL12水平与NIHSS评分、血肿体积均呈正相关关系(r分别为0.267、0.357，P均<0.05)。

2.4 血清CXCL12水平、NIHSS评分、血肿体积对急性脑出血患者术后6个月内死亡的预测价值 ROC曲线分析显示，血清CXCL12预测急性脑出血患者术后6个月内死亡的曲线下面积(AUC)为0.894(95%CI：0.814～0.948)，最佳临界值为16.99 ng/mL，此时其预测患者术后6个月内死亡的敏感性为87.1%、特异性为79.2%；NIHSS评分预测急性脑出血患者术后6个月内死亡的AUC为0.932(95%CI：0.816～0.974)，最佳临界值为9.4分，此时其预测急性脑出血患者术后6个月内死亡的敏感性为83.3%、特异性为91.7%；血肿体积预测急性脑出血患者术后6个月内死亡的AUC为0.934(95%CI：0.863～0.975)，其最佳临界值为32.4 mL，此时其预测急性脑出血患者术后6个月内死亡的敏感性为87.5%、特异性为90.3%。血清CXCL12、NIHSS评分、血肿体积预测急性脑出血患者术后6个月内死亡的AUC两两比较P均>0.05。

2.5 血清CXCL12水平、NIHSS评分、血肿体积对急性脑出血患者术后6个月内预后不良的预测价值 ROC曲线分析显示，血清CXCL12预测急性脑出血患者术后6个月内不良预后的AUC为0.815(95%CI：0.721～0.887)，其最佳临界值为13.17 ng/mL，此时其预测急性脑出血患者术后6个月内不良预后的敏感性为66.7%、特异性为84.8%；NIHSS评分预测急性脑出血患者术后6个月内不良预后的AUC为0.821(95%CI：0.729～0.893)，其最佳临界值为8.7分，此时其预测急性脑出血患者术后6个月内不良预后的敏感性为71.7%、特异性为83.3%；血肿体积预测急性脑出血患者术后6个月内不良预后的AUC为0.818(95%CI：0.725～0.890)，其最佳临界值为30.2 mL，此时其预测急性脑出血患者术后6个月内不良预后的敏感性为69.6%、特异性为85.3%。血清CXCL12水平、NIHSS评分、血肿体积预测急性脑出血患者术后6个月内不良预后的AUC两两比较P均>0.05。

3 讨论

NIHSS评分是国内外预测脑出血患者预后最常用的指标。研究证实，NIHSS评分信度和效度均较高，可操作性强[14]。但NIHSS评分内容中包含重复项目，可导致结果偏倚。Yang等[15]研究认为，NIHSS评分中语言和执行功能的赋值较高，导致优势半球脑出血评分较高。有研究还发现，NIHSS评分不适用于特殊部位脑出血，如纹状体出血可能会导致舞蹈样动作，在NIHSS评分中为0分，但却无法排除脑出血的发生[16]。血肿体积是评价脑出血患者预后可靠的指标之一，可准确评估病灶部位、病情和疾病发展。但血肿体积获取不方便，需要借助颅脑CT等影像学检查。

CXCL12又称基质细胞衍生因子1，在自身免疫、胚胎发育、血管生成、炎症反应等方面具有重要作用。CXCL12与其相应受体CXCR4或CXCR7结合，可参与中枢神经系统发育、损伤修复和血管生成等[17]。Liu等[18]研究认为，CXCL12在缺血性卒中发病早期及晚期功能重建、组织修复中扮演重要角色。体外研究发现，CXCL12可抑制神经细胞凋亡，其抗凋亡机制可能与CXCL12/CXCR4上调Bcl-2/Bax，阻断Caspase-3信号通路有关[19]。凌莉等[20]研究认为，CXCL12有强大的神经干细胞趋化作用，CXCL12/CXCR4可诱导神经前体细胞向损伤部位聚集，并进一步分化为胶质细胞和神经元细胞，填充神经缺损区，进而促进神经功能修复。

本研究结果显示，脑出血组血清CXCL12水平明显高于对照组，且血清CXCL12与NIHSS评分、血肿体积呈正相关关系。说明急性脑出血后血清CXCL12水平明显升高，且其升高程度与脑组织损伤和神经功能缺损程度有关。Zhang等[21]研究发现，长期亚临床缺血、炎症反应等可诱导内皮祖细胞在脑组织聚集，从而引起血清CXCL12水平升高，并认为CXCL12可能是预测缺血性脑卒中的潜在生物标志物。本研究结果显示，脑出血组术后6个月内死亡者血清CXCL12水平明显高于存活者，预后不良者明显高于预后良好者，提示血清CXCL12有可能成为预测急性脑出血患者生存和预后的潜在指标。既往研究发现，血清CXCL12与卒中梗死面积和病情程度呈明显正相关关系[22]。在严重脑损伤和动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者中亦证实，血清CXCL12水平与疾病进展和预后有关[23]。因此认为，血清CXCL12水平有助于脑出血患者脑组织损伤程度及预后的评估。进一步研究发现，血清CXCL12水平与NIHSS评分、血肿体积评估急性脑出血患者术后6个月内死亡或不良预后的效能比较无统计学差异。说明血清CXCL12水平评估急性脑出血患者术后6个月内死亡或不良预后的效能与NIHSS评分、血肿体积相当，但血清CXCL12检测更便捷。

综上所述，血清CXCL12水平有助于急性脑出血患者预后的评估。