泛耐药鲍曼不动杆菌感染的治疗药物选择

王悦华 于翠香 孙淑娟 王德才

(1.泰山医学院药学院，山东 泰安 271000； 2.山东省千佛山医院呼吸科，山东 济南 250000；3. 山东省千佛山医院药学部，山东 济南 250000)

鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumannii，AB)是不动杆菌属中最常见的一种非发酵革兰氏阴性球杆菌，广泛分布于水、土壤及医院环境中，是人类皮肤、呼吸道、胃肠道和生殖道的正常菌群。作为条件致病菌，可引起医院获得性肺炎、社区获得性肺炎、血流感染、泌尿系统感染、脑膜炎等[1]。近年来，由于广谱抗生素的广泛应用，再加上AB对一些常用抗生素的先天耐药性，使得AB的耐药性不断增加，多重耐药(MDR)、泛耐药菌株(XDR，指仅对1～2类潜在有抗不动杆菌活性的药物敏感的菌株)日趋增多，甚至出现全耐药(PDR)菌株[2]。另外，碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌(CRAB)的出现也为临床带来了巨大的挑战。2016年全国细菌耐药性监测网(China Antimicrobial Resistance Surveillance System，CARSS)的报告显示，AB对碳青霉烯类药物的耐药率全国平均为60.0%，较2015年上升了1%，不同地区的AB对碳青霉烯类药物耐药率范围是24.8%～81.2%。碳青霉烯类的耐药性会增加感染鲍曼不动杆菌患者的死亡率，CRAB感染的死亡率为16%～76%，而碳青霉烯类药物敏感AB感染的死亡率为5%～53%[3]。

鲍曼不动杆菌易获得耐药性且耐药机制复杂，鲍曼不动杆菌对氨苄西林、阿莫西林、阿莫西林-克拉维酸、第一代头孢菌素等药物具有天然耐药性。AB有多种方式产生耐药[4]：①细菌产生灭活酶或钝化酶，常见的酶主要有β-内酰胺酶、氨基糖苷类钝化酶等，大部分CRAB是由于产生D类OXA-23型碳青酶烯酶。②抗生素作用靶位改变。细菌通过靶位的改变，逃避或大大减弱抗生素的作用，主要包括氨基糖苷类、喹诺酮类、β-内酰胺类、糖肽类等抗生素的靶位改变。③细菌主动药物外排机制，外排泵系统广泛存在于AB基因组中，外排泵在提供一定能量后，能将在细胞体内的药物或作用底物，选择性或非选择性地泵出体外，最终使体内的抗生素药物浓度降低而出现耐药。替加环素的耐药性主要是由于Ade型外排泵的过表达[5]。④细菌形成生物被膜，细菌生物被膜(BF)是指细菌在生长过程中为适应生存环境而黏附于固体或有机腔道表面，形成微菌落，阻止巨噬细胞、抗体及药物作用于菌体。⑤细菌细胞膜的通透性改变，在药物长期作用下，细菌会改变其外膜蛋白，使菌体外膜通透性下降，从而阻碍抗生素进入细菌内膜靶位。本文旨在通过对治疗泛耐药鲍曼不动菌感染药物的总结归纳，为提高AB感染诊治与防控水平，遏制AB耐药性和感染流行的快速增长提供理论基础和依据。

1 鲍曼不动杆菌感染的治疗

对于由敏感的AB菌株引起的感染，通常会有很多安全有效的抗菌药物可用于治疗，治疗AB感染常用的抗菌药物有舒巴坦及含舒巴坦的β-内酰胺类抗生素的复合制剂，如头孢哌酮/舒巴坦；碳青霉烯类抗生素(亚胺培南、美罗培南、帕尼培南及比阿培南)；多黏菌素类抗生素，四环素类抗菌药物，氨基糖苷类抗生素，替加环素等。XDRAB对几乎所有常用的抗菌药物耐药，治疗起来非常困难，多黏菌素和替加环素似乎是唯一有效选择，也有报道显示一些常用抗菌药物之间联合用药也取得一定的疗效。

1.1 舒巴坦及其复合制剂

舒巴坦为人工合成的不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，可与青霉素结合蛋白PBP2结合，表现出抗不动杆菌活性，与氨苄西林或头孢哌酮联用可克服β-内酰胺酶介导的耐药性。以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础联合多西环素、替加环素、碳青霉烯类等抗生素是可选用的两药联合方案。有研究[6]表明，碳青霉烯类抗菌药物亚胺培南和美罗培南与头孢哌酮/舒巴坦联用时对CRAB菌株多数呈相加或无关作用，对CRAB具有良好的体外作用。在敏感的AB感染的小鼠肺炎模型中，舒巴坦治疗组中小鼠的存活率和肺中细菌的清除率比亚胺培南治疗组高[7]。对73例肺部泛耐药鲍曼不动杆菌感染的患者研究表明，头孢哌酮/舒巴坦联合亚胺培南治疗肺部泛耐药鲍曼不动杆菌感染具有疗效确切、安全性好等优点，两药联合的治愈率(90.00%)显著高于头孢哌酮/舒巴坦单药治疗的治愈率(69.70%)[8]。

1.2 多黏菌素类

多黏菌素类抗生素分为多黏菌素B及多黏菌素E(粘菌素)，临床应用的多为多黏菌素E，可用于XDRAB、PDRAB感染的治疗。多粘菌素的阳离子脂肽与细菌外膜脂多糖上的脂质A相互作用，取代细胞膜赖以稳定的Mg2+、Ca2+，导致细胞膜结构紊乱，渗透性发生改变，使细胞内容物泄漏导致细胞死亡[9]。许多AB菌株对多黏菌素E是敏感的，在2010年从美国医院收集的不动杆菌的临床分离株中，有94.7%的患者对多黏菌素E是敏感的，评价标准是按照临床和实验室标准研究所(CLSI)规定的≤ 2 μg/ml的敏感折点[10]。该类药物的肾毒性及神经系统不良反应发生率高，且多黏菌素E存在明显的异质性耐药，所以该类常需联合应用其它抗菌药物，如与碳青霉烯类或替加环素联合应用。在一项回顾性研究中，由AB和铜绿假单胞菌感染的病人，多黏菌素B联用组的30天的死亡率低于多黏菌素B单用组[11]。此外，多黏菌素E与碳青霉烯类药物联合应用治疗XDRAB感染时，有80%(4/5)移植病人被成功治愈[12]。

1.3 替加环素

替加环素为甘氨酰环素类抗菌药物的第一个品种，是四环素类抗菌药物米诺环素的衍生物。替加环素广泛分布于各种组织和体液中，血清含量低。替加环素与多粘菌素类或碳青霉烯类药物联合可作为治疗XDRAB感染的一种选择。替加环素与亚胺培南联合应用对多重耐药及泛耐药的鲍曼不动杆菌的体外抗菌效应主要表现为协同作用和相加作用，表明联合用药对多重耐药及泛耐药鲍曼不动杆菌的治疗有一定疗效[13]。对于多重耐药或泛耐药鲍曼不动杆菌肺部感染的患者，替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦可以明显减轻耐药AB感染患者的炎性反应，提高细菌清除率和治疗有效率[14]。

1.4 新型药物

抗菌肽是指生物体内经诱导而产生的一类具有抗菌活性的小分子多肽物质，最早是在昆虫中发现，随后在细菌、植物、动物和人的体内也有发现，抗菌肽带正电荷，能与带负电荷的细菌细胞膜结合，破坏细胞膜结构，使细胞内容物泄露，对AB具有较强的抗菌活性，已引起人们关注。在人体内发现的抗菌肽LL-37在浓度远小于其最低抑菌浓度时即可破坏鲍曼不动杆菌的生物膜结构，且随着LL-37浓度增加，生物膜的量逐渐减少[15]。体外研究[16]显示，90%的CRAB分离株对半胱氨酸α螺旋多肽敏感，且这些多肽在治疗由鲍曼不动杆菌感染的腹膜炎和肺炎小鼠模型中也表现出很好的疗效，另外，它们体内治疗指数高，并且对肝功能和肾功能没有很大的副作用，能维持血液电解质的平衡。

中药治疗感染性疾病已有悠久的历史，传统中药具有清热解毒、抗菌等作用， 具有不良反应少、安全性高、不易产生耐药性的优点，在抗感染治疗中存在巨大的开发潜力。各种精油、醌类、酚类、生物碱、黄酮类和萜类等化合物是中药抑菌的主要成分。研究[17-18]显示，黄芩、连翘、黄连和金银花对XDRAB都具有抑菌作用，且双黄连粉针剂与头孢哌酮/舒巴坦联用可大大降低抗生素的使用量。中西药联合体外抑菌试验也有报道[19]，目前国内大多数研究都是体外试验，抗菌中药的体内试验还相对较少，对抗菌机制和抑菌活性成分有待进一步的研究。

2 小 结

目前，随着抗菌药物的广泛研究和使用，抗菌药物滥用现象越来越突出，致使耐药菌不断出现，且由鲍曼不动杆菌引起的重症感染的发病机制还知之甚少，给临床治疗带来巨大的挑战。这提示我们要合理用药，这样才能更高效的杀死细菌。联合用药是有效方案之一，联合疗法涉及多个细胞机制，可以增强整体的抗菌活性。且很多研究表明联合用对XDRAB感染具有很好的治疗效果。新型抗菌肽和药用植物也为治疗鲍曼不动杆菌感染提供了广阔的前景。尽管如此，也应该做到以预防为主，加强对AB耐药性的监测，进一步指导临床合理使用抗菌药物，防止泛耐药鲍曼不动杆菌的流行和暴发。

参考文献：

[1] Peleg AY，Seifert H，Paterson DL. Acinetobacter baumannii：emergence of a successful pathogen [J]. Clin Microbiol Rev，2008，21：538-82.

[2] Magiorakos AP，Srinivasan A，Carey RB，et al. Multidrug-resistant，extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria：an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance [J]. Clin Microbiol Infect，2012，18：268-281.

[3] Lemos EV，de la Hoz FP，Einarson TR，et al. Carbapenem resistance and mortality in patients with Acinetobacter baumannii infection：systematic review and meta-analysis [J]. Clin Microbiol Infect，2014，20：416-423.

[4] 李明，王超，刘跃平，等.鲍曼不动杆菌耐药机制的研究进展[J]. 现代中西医结合杂志，2013，22(4)：449-452.

[5] Coyne S，Courvalin P，Perichon B. Efflux-mediated antibiotic resistance in Acinetobacter spp [J]. Antimicrob Agents Chemother，2011，55：947-953.

[6] 于亮，王梅.三种碳青霉烯类抗菌药物联用头孢哌酮舒巴坦对耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌的抗菌活性分析[J]. 中华实验和临床感染病杂志：电子版，2013，7(6)：893-896.

[7] Rodriguez-Hernandez MJ，Cuberos L，Pichardo C，et al. Sulbactam efficacy in experimental models caused by susceptible and intermediate Acinetobacter baumannii strains [J]. J Antimicrob Chemother，2001，47：479-482.

[8] 赵军喜. 头孢哌酮舒巴坦联合亚胺培南治疗肺部泛耐药鲍曼不动杆菌感染[J]. 临床医学，2014，34(1)：102-103.

[9] Giamarellou H，Poulakou G. Multidrug-resistant Gram-negative infections：what are the treatment options [J]. Drugs，2009，69：1879-1901.

[10] Queenan AM，Pillar CM，Deane J，et al. Multidrug resistance among Acinetobacter spp. in the USA and activity profile of key agents：results from CAPITAL Surveillance 2010 [J]. Diagn Microbiol Infect Dis，2012，73：267-270.

[11] Rigatto MH，Vieira FJ，Antochevis LC，et al. Polymyxin B in Combination with Antimicrobials Lacking In Vitro Activity versus Polymyxin B in Monotherapy in Critically Ill Patients with Acinetobacter baumannii or Pseudomonas aeruginosa Infections [J]. Antimicrob Agents Chemother，2015，59：6575-6580.

[12] Shields RK，Kwak EJ，Potoski BA，et al. High mortality rates among solid organ transplant recipients infected with extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii：using in vitro antibiotic combination testing to identify the combination of a carbapenem and colistin as an effective treatment regimen [J]. Diagn Microbiol Infect Dis，2011，70：246-252.

[13] 蔡静，许静洁，潘海燕.替加环素联合亚胺培南对多重耐药及泛耐药鲍曼不动杆菌体外抗菌作用[J].医药导报，2017，36(2)：149-153.

[14] 朱嵘，杜强.替加环素联合头孢哌酮舒巴坦治疗多重或泛耐药鲍曼不动杆菌肺部感染的疗效观察[J].临床医药文献电子杂志，2016，3(37)：7301-7302.

[15] 史鹏伟，高艳彬，卢志阳，等.抗菌肽LL-37对鲍曼不动杆菌生物膜的抑制作用[J].南方医科大学学报，2014，34(3)：426-429.

[16] Huang Y，Wiradharma N，Xu K，et al.Cationic amphiphilic alpha-helical peptides for the treatment of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii infection [J]. Biomaterials，2012，33：8841-8847.

[17] 吴贤丽，庞载元，敖茂程，等.4种中药对广泛耐药鲍曼不动杆菌的抑菌作用[J].国际检验医学杂志，2016，37(8)：1030-1031+1034.

[18] 马冬梅，陶庆春，齐宏伟.中药双黄连对泛耐药鲍曼不动杆菌的体外抑菌实验研究[J].实用临床医药杂志，2014，18(16)：109-111.

[19] 夏美玲，冯海英，刘野，等. 中西药联合体外抑菌实验的研究[J].医学研究杂志，2010，39(10)：100-102.