结直肠癌相关脑梗死的研究进展

覃奇雄，梁志坚

(广西医科大学第一附属医院，南宁530021)

恶性肿瘤患者常伴有血液高凝状态，动静脉血栓是其常见的并发症。据报道，恶性肿瘤患者动脉血栓形成的发生率高达25%[1]。脑梗死作为常见的动脉血栓栓塞事件，在恶性肿瘤患者中并不少见。结直肠癌作为常见的恶性肿瘤之一，也可导致脑梗死的发生[2]。Navi等[3]报道，活动性结直肠癌患者6个月累积脑梗死的发生率是非恶性肿瘤患者的1.8倍。此外，部分结直肠癌合并脑梗死患者无高血压、糖尿病等传统脑卒中危险因素，提示这部分患者脑梗死的发生可能与结直肠癌本身有关，即结直肠癌相关脑梗死。本文就结直肠癌相关脑梗死的临床特点、发病机制、防治措施综述如下。

1 结直肠癌相关脑梗死的临床特点

研究表明，20%～40%的恶性肿瘤合并脑梗死患者缺乏传统脑卒中危险因素，提示这部分患者脑梗死的发生可能与恶性肿瘤本身有关，被称为恶性肿瘤相关脑梗死[4]。恶性肿瘤相关脑梗死的临床特点包括：反复发作性、血浆D-二聚体和C反应蛋白水平升高、脑内出现累及多动脉供血区的多发性脑梗死灶等[4～6]。结直肠癌作为恶性肿瘤的一种类型，结直肠癌相关脑梗死也应该具有上述特点。

Mirza等[7]报道1例无传统脑卒中危险因素的反复发作性脑梗死合并结直肠癌患者，血浆CA125、癌胚抗原、C反应蛋白均显著升高，头颅磁共振显示累及多动脉供血区的多灶性脑梗死。Lin等[2]报道1例活动性结直肠癌患者，2个月内反复出现神经功能缺损症状，脑内出现多个新发栓塞性脑梗死灶。上述脑梗死特点与常见的脑梗死明显不同，且缺少脑卒中常见危险因素，所以该类脑梗死的发生被怀疑与结直肠癌本身有关。叶彬等[8]回顾性分析36例结直肠癌合并脑梗死患者的资料，发现19例无常见脑卒中危险因素，20例脑内出现累及多个动脉供血区的多发性脑梗死灶，且多数患者血浆D-二聚体、CEA、CA125、CA199水平明显升高。

但癌相关抗原CEA、CA125、CA199水平升高并非结直肠癌相关脑梗死所特有。据报道，其在肺癌合并脑梗死患者也可不同程度升高[9]，且其他病因如房颤也可出现多发性脑梗死灶，因此目前临床上仍难以准确识别结直肠癌相关脑梗死，有待今后发掘更具有特异性的临床特点。

2 结直肠癌相关脑梗死的发病机制

结直肠癌合并脑梗死患者中，部分患者存在传统脑卒中危险因素，其发病机制可能与传统脑卒中发病机制相同或类似；而另一部分缺乏传统卒中危险因素，提示该部分患者结直肠癌可能直接或间接导致脑梗死的发生。结直肠癌相关脑梗死的发病机制可能与以下因素有关。

2.1 结直肠癌相关非细菌性血栓性心内膜炎栓子脱落 非细菌性血栓性心内膜炎(NBTE)是涉及血小板和纤维蛋白原的复杂病理过程的、血培养阴性的非感染性心脏瓣膜病，最常见原因是潜在的恶性肿瘤，最常见的神经系统并发症是缺血性脑梗死。Ojeda等[10]在7例恶性肿瘤合并脑梗死患者的尸体解剖中发现，脑动脉栓子成分与心脏栓子成分一致，首次证实恶性肿瘤相关NBTE栓子脱落直接导致恶性肿瘤相关脑梗死的发生。此后，随着超声及影像学的不断发展，之前只有通过解剖才能确诊的NBTE不断被经食管超声心动图、18F-FDG PET/CT等技术发现和诊断[11]，越来越多的结直肠癌相关NBTE合并脑梗死患者被确诊。Vlachostergios等[12]报道1例进展期结直肠癌患者，经食管超声检查证实有右心房赘生物，经反复细菌学及凝血功能检查均阴性，该患者被确诊为NBTE，且被怀疑与结直肠癌本身相关。Tsai等[13]报道1例反复发作脑梗死的结肠癌患者，脑内多发性脑梗死灶，探测器计算机断层扫描发现左心房后外侧的血栓，反复细菌学检查及血培养均为阴性，提示该患者反复发作的脑梗死可能与结直肠癌相关NBTE栓子脱落有关。此外，Singhal等[14]报道9例NBTE患者均合并恶性肿瘤(其中结肠癌1例)，均表现为累及多动脉供血区的多发性脑梗死，提示恶性肿瘤(包括结肠癌)可能通过诱发NBTE，继而导致脑梗死的发生。然而，目前NBTE参与结直肠癌相关脑梗死的发生多为个案报道，仍需更多大样本的临床研究进一步证实。

2.2 结直肠癌相关高凝状态 恶性肿瘤患者常存在凝血系统异常激活，而血液高凝状态可促进微小血栓形成，继而导致脑梗死发生，因此恶性肿瘤相关高凝状态被认为是目前恶性肿瘤相关脑梗死最主要的发病机制[4～6]。结直肠癌作为恶性肿瘤的一种类型，其相关的高凝状态也可能参与结直肠癌相关脑梗死的发生。Akiyama等[15]报道1例多发肝转移的结肠癌患者，脑内出现多灶性脑梗死，给予抗凝治疗后脑梗死症状仍反复出现，且脑梗死区域随着结肠癌的进展而扩散，同时血浆D-二聚体和纤维蛋白原降解产物(PDF)水平随着CEA水平的增高而持续升高，提示其脑梗死的发生可能与结直肠癌相关高凝状态有关。Selvik等[5]分析1 646例脑梗死患者的资料，发现82例合并有活动性恶性肿瘤(其中结肠癌13例)；与非恶性肿瘤脑梗死患者相比，恶性肿瘤合并脑梗死患者脑内出现多发性脑梗死灶更常见，血浆D-二聚体和PDF水平显著升高；表明血液高凝状态可能参与恶性肿瘤(包括结直肠癌)相关脑梗死的发生。为了进一步证实这一观点，Seok等[6]应用多普勒超声前瞻性监测74例恶性肿瘤合并脑梗死患者(其中结直肠癌11例)双侧颈内动脉的血流栓子信号，发现动脉血栓信号在缺乏传统脑卒中危险因素患者更常见，且血栓数目与血浆D-二聚体水平呈正相关，提示恶性肿瘤相关(包括结直肠癌)高凝状态导致的血管内微小栓子形成可能与脑梗死的发生有关。因此，结直肠癌相关高凝状态可能是结直肠癌相关脑梗死的发病机制之一。

然而结直肠癌导致血液高凝状态的具体机制目前尚不明确。早在19世纪，Amico等[16]在6例黏液癌(结直肠癌2例)患者的尸体解剖中，发现颅内外动静脉血栓形成和多发性脑梗死灶的证据，血管内广泛存在黏蛋白，显著升高的黏蛋白被认为与血液高凝状态相关，临床上多表现为多发性脑梗死。Jovin等[17]回顾性分析4例转移性恶性肿瘤合并脑梗死患者，均无传统脑梗死发病机制，外周血CA125显著升高，认为黏蛋白升高可通过直接高凝血作用或高黏滞性导致血栓形成和黏蛋白本身栓子可阻塞脑动静脉，继而导致脑梗死。Yamashiro等[18]报道1例多发性脑梗死的子宫腺肌症患者，其血浆D-二聚体、CA125均显著升高，该患者无传统脑梗死危险因素和恶性肿瘤。该研究证实，即使在良性条件下，癌黏蛋白升高也可促进高凝状态，继而导致脑梗死的发生。此后，具黏蛋白特性的CA199也被发现与CA125一样可能与恶性肿瘤患者血栓形成有关[19]。动物实验证实，癌细胞分泌的癌黏蛋白可通过介导嗜中性粒细胞表面的L-选择素、P-选择素糖蛋白配体1和血小板表面的可溶性P-选择素的双向黏附依赖性，触发血管内富含血小板的微小血栓形成[20]。上述研究提示，癌细胞分泌的黏蛋白可以通过激活血小板、触发血流内微小血栓形成导致恶性肿瘤相关脑梗死的发生。结直肠癌的病理类型以腺癌为主，富含癌黏蛋白，且具黏蛋白特性的CA125、CA199水平在结直肠癌相关脑梗死患者中明显升高，提示结直肠癌分泌的癌黏蛋白也可能通过上述途径导致高凝状态，促进血栓形成，最终导致结直肠癌相关脑梗死的发生。

此外，结直肠癌本身还可通过释放大量组织因子(TF)及癌性促凝物，激活因子Ⅷ并引发凝血级联反应，导致血液凝固性增高，使结直肠癌患者脑梗死发生风险增加。近期研究发现，癌细胞可通过诱导中性粒细胞外诱导剂、细胞外囊泡等的释放来促进恶性肿瘤相关微动脉血栓形成，增加栓塞性脑梗死的风险，作为恶性肿瘤的一种特定类型，结直肠癌相关脑梗死的发生也可能与上述因素相关。

2.3 结直肠癌治疗相关不良反应使脑梗死的发生风险增加 放化疗、手术等治疗措施使恶性肿瘤患者的生存期显著延长，但这些治疗手段也增加了脑梗死的风险。既往研究发现，应用铂类化疗和血管生成抑制剂的恶性肿瘤患者明显增加了脑梗死和其他血栓栓塞的风险[21]。2009年Ozen等[22]首先报道1例肝脏及结肠癌转移的直肠腺癌患者，在接受贝伐单抗治疗第3周期出现了昏迷及癫痫症状，检查发现患者颅内静脉窦血栓形成，并怀疑其颅内静脉窦血栓形成可能与贝伐单抗治疗相关。Tebbutt等[21]报道，在接受化疗的结直肠癌患者中，接受贝伐单抗治疗的患者动脉血栓栓塞事件的发生率较未接受贝伐单抗化疗的患者显著增加，其中脑梗死占33.3%，提示使用贝伐单抗化疗可能与结直肠癌患者脑梗死的发生有关。贝伐单抗是针对血管内皮生长因子的IgG1抗体，该化疗药物可能通过抑制血管内皮生长因子，导致内皮细胞凋亡和内皮破坏，暴露血栓形成基底膜、激活血小板继而导致血栓形成，并最终导致脑梗死发生。手术是早期躯体性恶性肿瘤常用治疗手段，但术中对肿瘤组织的牵拉、挤压等因素可导致肿瘤血管内血栓脱落，恶性肿瘤栓子沿动脉血流分布进入血液循环，闭塞脑动脉，导致缺血性脑梗死的发生。已有研究表明，接受手术治疗的结直肠癌患者，结直肠癌相关脑梗死的发生风险增加。然而目前关于治疗措施与结直肠癌相关脑梗死的相关性研究较少，其发病机制尚未阐明，仍需进一步研究。

3 结直肠癌相关脑梗死的防治措施

由于结直肠癌相关脑梗死的发病机制尚不明确，其治疗目前仍面临着巨大的挑战。结直肠癌相关脑梗死与血液高凝状态密切相关，复发性血栓事件是其常见并发症[15]，因此抗凝药物、抗血小板药物的使用可能使其获益。Suenaga等[23]应用多普勒超声观察正在接受贝伐单抗治疗的结直肠癌患者的血栓栓塞情况，发现56例(70.9%)出现无症状血栓形成，其中11例接受了华法林抗凝治疗，结果显示患者的深静脉微小血栓信号明显减少。提示通过抗凝治疗来预防和控制结直肠癌相关血栓形成是有效的。抗血小板治疗是大多数脑梗死患者的主要治疗手段，此外，血小板在肿瘤的生长和转移中起重要作用，所以血小板抑制剂可能还有直接的抗肿瘤特性。据此推测，结直肠癌相关脑梗死患者应用抗血小板药物可能对于改善预后、减少复发有一定的作用。

静脉溶栓是目前治疗急性脑梗死的有效措施，恶性肿瘤相关脑梗死患者能否给予静脉溶栓治疗是一个值得探讨的问题。既往多项队列研究表明，符合溶栓适应证并排除转移性恶性肿瘤或出血等其他溶栓禁忌证后，静脉溶栓并不增加当前非转移性恶性肿瘤相关性脑梗死患者出血性并发症风险，其预后与非恶性肿瘤脑梗死患者相似，提示溶栓有可能成为治疗恶性肿瘤相关脑梗死的一个可行方法[24，25]。但也有研究得出相反的结论[26]。因此，恶性肿瘤相关脑梗死静脉溶栓治疗的安全性和有效性仍有争议。而结直肠癌相关脑梗死是否可进行溶栓治疗尚不明确，积极开展针对这些治疗方法的研究，对改善患者预后至关重要。

结直肠癌相关脑梗死具有与传统脑梗死不同的临床特点，但由于缺乏特异性，临床上难以准确识别这类患者。目前临床上尚无针对该病的特异治疗方法，应用抗凝、抗血小板药物及溶栓治疗可能对其有益，但其安全性及有效性仍有一定的争议，仍需今后更多大样本、前瞻性的研究进一步证实。