肿瘤患者PICC相关性静脉血栓形成危险因素的研究进展

陶蕾，李伦兰，陈新华，李峰

(安徽医科大学第一附属医院，合肥230032)

安全的血管通路是肿瘤患者治疗的重要组成部分之一，经外周静脉置入中心静脉导管(PICC)因能够进行床边操作，使用时间较长，可以用于化疗、肠外营养、抗生素和血液制品的输注及血液标本的采集等，被广泛应用于肿瘤患者的静脉治疗中[1]。但在临床实践中，PICC也会引起相应的并发症，主要包括导管渗漏、导管堵塞、导管相关性感染、导管异位、静脉血栓形成等[2]。其中，PICC相关性静脉血栓形成被认为是最严重的并发症，不仅增加了非计划拔管率，甚至可致肺栓塞的发生[3]，威胁患者生命。PICC相关性静脉血栓的形成，显著降低了患者的生存质量，同时增加了额外的医疗费用[4]。本文对肿瘤患者PICC相关性静脉血栓形成的四大危险因素，包括患者相关因素、肿瘤相关因素、药物相关因素和置管因素的相关研究现状进行综述，以期为制订导管相关性静脉血栓防护策略提供理论参考。

1 患者相关因素

1.1 基础状况 关于年龄、性别是否影响肿瘤患者PICC相关性静脉血栓形成，尚未形成统一定论。有研究认为，年龄>60岁是导管相关性静脉血栓形成的危险因素之一[5]。另有研究显示，女性肺腺癌患者PICC置管后静脉血栓发生风险高于男性肺腺癌患者，女性且年龄>50岁的肺腺癌患者PICC置管后静脉血栓形成的可能性更高[6]。而关晨阳等[7]研究认为，年龄和性别对其无影响。肥胖[8]、吸烟史等与静脉血栓形成有关，这可能与BMI增加、血液黏稠度增高有关。故置管前需要对患者基本情况有所了解，充分考虑风险再进行血管通路的选择。

1.2 合并疾病 研究显示，心房颤动、动脉粥样硬化是PICC相关性静脉血栓形成的独立危险因素，可能与某些激活凝血和炎症因子的生物刺激有关[9]。高血压[10]、高血脂、糖尿病[11]等疾病均被认为与PICC相关性静脉血栓的形成有关。有研究表明，感染是PICC导管相关性血栓形成的危险因素[12]，PICC相关性血栓和PICC相关性感染互为影响，静脉血栓可以成为感染的病灶，进一步促进细菌的聚集，而感染和炎症反应能激活血小板释放凝血因子，进而加速静脉血栓的形成。

1.3 既往史 一项回顾性队列研究显示，静脉血栓史是重要危险因素[13]。在另一项研究中，将近1个月内静脉血栓史纳入风险评估中，验证效果较好[14]。Refaei等[15]认为既往置管次数也会对静脉血栓的形成产生影响，置管次数越多、风险越高。因此，对于存在静脉血栓史的患者，在进行PICC置管操作前需要权衡利弊，同时做好高危患者相应的预防工作。

1.4 实验室检查 有多项研究显示，生化指标的改变在一定程度上可预测PICC静脉血栓形成。原娜等[16]发现血浆D-二聚体、凝血酶原片段1+2、血栓调节蛋白水平与PICC相关性血栓形成呈正相关性。关于血小板计数的变化能否预测静脉血栓的发生尚存在争议，研究认为血小板计数的变化与静脉血栓形成无关联[6]；而另有研究认为血小板计数>200×109/L可作为静脉血栓形成的危险因素[17]。此外，有研究证明凝血酶原时间(PT)的降低也可作为预测指标[18]，发生导管相关性血栓的患者PT连续下降，并且低于正常参考范围。

2 肿瘤相关因素

2.1 肿瘤类型 PICC相关性深静脉血栓在肿瘤患者中尤为常见，这主要与肿瘤患者自身就是静脉血栓高发人群有关。肿瘤患者的血栓基因突变，从而易形成静脉血栓，静脉血栓的肿瘤患者死亡风险是静脉血栓患者的10倍，是没有静脉血栓的肿瘤患者的4倍[19]。而不同类型的肿瘤，其静脉血栓发生率也有所差异，胰腺癌、胃癌、脑癌、肺癌和血液系统恶性肿瘤血栓风险更高；乳腺癌、前列腺癌血栓风险相对低些。这在Kang等[20]的研究中得到了验证，进行化疗的乳腺癌PICC置管患者的静脉血栓发病率为1.4%，这在肿瘤患者并发导管相关性血栓当中，发病率是最低的。每种类型肿瘤的分期是否都与导管相关性静脉血栓形成有关联，有待于在更多人群中作进一步研究。

2.2 肿瘤分期 肿瘤的分期对PICC相关性静脉血栓形成有一定影响。在一项针对肺癌化疗患者的回顾性队列研究中，结果显示肿瘤晚期是PICC相关性血栓形成的高危险因素[21]。此外，也有研究表明，当肿瘤分期为Ⅲ～Ⅳ期是肺癌合并PICC相关性血栓的危险因素[22]。当患者处于肿瘤晚期时，一般状况通常较为虚弱，活动量明显减少，这些均能促进静脉血栓的形成。

2.3 化疗周期 化疗是治疗肿瘤的重要方法之一，化疗周期的长短与导管相关性血栓的形成联系密切。一项对放化疗结合晚期肿瘤PICC患者的研究发现，化疗42 d后的静脉血栓发生率高于化疗21 d后[4]。这与化疗药物刺激血管有关，随着化疗次数的增多，血管内皮损伤的程度越严重，而放疗则使血管内皮细胞机化，促使血栓性疾病形成。

3 药物相关因素

药物对肿瘤患者PICC导管相关性静脉血栓的影响主要表现在强酸强碱性溶液、高渗性溶液、血液制品、细胞毒素类抗肿瘤药物方面。输注高渗透压药物严重刺激血管，损伤血管内皮，引发静脉炎，继而导致血栓形成[23]。依托泊苷等细胞毒类抗肿瘤药物对血管刺激作用明显，使用这类药物也可增加血栓形成的风险。为了患者治疗的需要，在临床使用这些药物时，应控制输液滴速，做好患者观察，尽量规避严重并发症的出现。此外，研究显示，抗血小板生成药物和促红细胞生成素的使用会增加静脉血栓形成的风险，尽管抗血小板药物在特定环境下可以预防动静脉血栓的形成，然而对于中心静脉导管相关性血栓却起不到作用[24]。

一项对比研究显示，经双腔PICC导管输注血制品时，其导管相关性静脉血栓形成的风险增加，而经单腔导管输注则没有影响[25]。因为血制品的输注过程中，PICC导管相关性静脉血栓发生率高达47%。关于经PICC导管输注血制品是否影响血栓形成的前瞻性研究，在国内尚未见报道，有待于进一步探究。

4 置管因素

4.1 操作因素 目前，在临床实际应用中，通过上肢静脉穿刺进行PICC置管时，以穿刺贵要静脉为首选，其次选择肱静脉、肘正中静脉和头静脉。有研究认为经头静脉或肘正中静脉穿刺，引起的导管相关性静脉血栓形成可能性增加[26]。这是由于头静脉的解剖结构所致，头静脉从下往上的走行当中，分支多且管径变细，增加了导管与穿刺血管的摩擦。

一项关于PICC相关性静脉血栓的巢氏病例对照研究指出，置管操作时长大于2 h会增加血栓形成的风险，这可能与过长时间的穿刺增加了对血管的损伤程度有关[27]。经左上肢静脉穿刺到达上腔静脉的距离相较于右侧置管更长，在导管走行的过程中，对血管内皮损伤更为严重，故经左侧静脉置管的静脉血栓发生率要高于经右侧置管，提示临床上PICC置管时可优先考虑经右上肢贵要静脉进行穿刺。

4.2 导管因素 导管因素是PICC相关性静脉血栓形成的重要危险因素之一，主要体现在导管管径和材质等方面。导管内径越大，对穿刺静脉的内皮损伤程度越大。同时，导管在血管内的容积增加，使得血管内血流速度减慢，进而引起静脉血栓形成。有研究认为导管内径与血管内径比>0.34时，静脉血栓形成风险增高[28]。另有研究指出,导管腔数的增多，PICC相关性静脉血栓形成的风险增加[13]；此外，耐高压导管与血栓风险增加密切联系。故在置管前，可使用B超测量拟穿刺静脉的直径，选择内径适宜的导管，尽量使得导管管径与血管内径比<0.34，以在满足治疗需要的同时，保证患者安全。

有研究认为，PICC导管尖端异位、穿刺点异常会增加静脉血栓形成的风险[7]。国外有研究表明，置管后的首次尖端异位，经过调整至理想位置时，血栓形成的风险不会增加[29]。因此，保证初次置管时导管尖端位置的准确性很重要。

综上所述，患者相关因素、肿瘤相关因素、药物相关因素和置管因素等多方面的因素均可影响PICC相关性静脉血栓形成。与非肿瘤患者相比，因为恶性肿瘤疾病特点，患者自身处于高凝状态，体质状态弱，活动量减少，血流速度减慢。加上放化疗的进行，刺激性药物及高渗溶液性的输注，其PICC相关性静脉血栓形成的风险更高。然而，在关于性别、输注血液制品等方面尚存在争议，此外，肿瘤患者留置PICC后的实验室指标变化及程度较少见报道，且缺乏具体的量化指标，肿瘤类型、分期、治疗方式与PICC相关性静脉血栓形成之间的关系的前瞻性研究，也有待进一步开展。