甲状旁腺显影及定位技术方法的研究进展

詹璐，胡薇

(海军军医大学附属长海医院，上海200433)

手术是甲状腺疾病及甲状旁腺疾病常用的治疗方式，正常甲状旁腺体积小、位置深，而且甲状旁腺常存在位置变异，术中查找较困难[1]。因此，甲状旁腺的显影定位技术具有重要的临床意义。近年来，除了传统定位方法，各种显影定位新技术不断涌现，术前显影定位常用方法有99mTc-MIBI双时相显像、超声、CT、MR等，可为术者提供重要信息，如甲状旁腺的数量、位置、大小以及异位甲状旁腺的存在与否。术中定位方法有亚甲蓝染色为代表的正显影法及纳米碳染色为代表的负显影法，99mTc-MIBI联合γ探测仪以及NIR近红外自身荧光(NIR)成像技术等。最新研究探索的一些技术有碘125 (125I)定位标记技术、11C Met-PET、18F-FET-PET、甲状旁腺动脉造影。本文总结了近几年甲状旁腺显影及定位技术的研究现状，分为术前和术中定位技术进行介绍，并分析了各定位技术的优缺点。

1 术前甲状旁腺显影定位技术

1.1 超声 超声检查常用于甲状旁腺疾病的诊断及术前定位。在国外，术前诊断的敏感性为70%～90%，特异性为90%～98%，阳性预测值为86%～98%，准确率为74%～94%[2]。在国内，超声检出率为75.74%，并显示检出甲状旁腺的大小与血清甲状旁腺素(PTH)水平呈正相关[3]。

超声在甲状旁腺疾病诊断和术前定位方面的优势是：应用简单经济，无辐射损伤，可反复检查。但超声同样有很多缺陷：难以检出直径小于10 mm的甲状旁腺腺瘤；难以区分病变甲状旁腺与甲状腺结节，尤其是甲状腺边缘的外凸结节和位于甲状腺背侧的结节；很难发现异位甲状旁腺；很难区分病变的甲状旁腺与周围组织之间的相邻关系，并且在某种程度上取决于超声检查者的诊断经验和仪器水平。

1.2 常规CT 常规CT是甲状旁腺疾病常用诊断和定位方法。当甲状旁腺增生呈腺瘤样变时，在CT上可表现为边界清楚、密度均匀的类圆形软组织密度影，其密度较甲状腺低，CT值为40～50 HU。而且，可通过増强CT将甲状旁腺腺瘤与甲状腺结节、淋巴结鉴别，増强后的甲状腺结节边缘较平扫时清晰，而增强前后的甲状旁腺腺瘤边界无明显变化，而淋巴结通常表现为低至中度强化。

常规CT在甲状旁腺疾病的诊断及术前定位中的优势是：可通过CT了解甲状旁腺的位置及其与周围组织的关系，以指导手术的进行。但也存在以下缺陷：难以发现直径10 mm或异位及轻度增生的甲状旁腺；患者在行CT增强检查时可能出现对比剂过敏的不良反应。

1.3 4D-CT 4D-CT是一种新兴的甲状旁腺显像方法，自2006年首次被报道以来，越来越广泛地应用于定位甲状旁腺腺瘤。在Hamidi等[1]的研究中调查了58例患者的62个病灶(6个多腺体疾病)，4D-CT诊断遗漏13个病灶，与B超遗漏32个和99mTc-MIBI遗漏22个相比，4D-CT检查对腺瘤病灶检出率为77.4%，B超为38.5%，99mTc-MIBI为46%，表明4D-CT具有较高的敏感性。另外Forghani等[4]研究发现，在使用4D-CT定位甲状旁腺腺瘤的扫描过程中，分别在25、55 s时，甲状旁腺腺瘤、甲状腺和淋巴结之间有一些参数差异有统计学意义，并且甲状旁腺腺瘤与淋巴结在25 s时差异最大，而甲状旁腺腺瘤与甲状腺在55 s时差异最大。

4D-CT主要优势是：可以很好地区分甲状旁腺与周围的甲状腺结节、淋巴结等，为医生提供精确的解剖信息，提高术中定位的准确性。而且4D-CT突破了超声难以诊断多发性腺瘤的弊端[5]，对多发性腺瘤的诊断有较好的敏感度。

1.4 MRI MRI在甲状旁腺疾病的诊断和定位中使用相对较少。差异成像主要通过使用不同的甲状腺和甲状旁腺切除术率进行。损伤的甲状旁腺通常在T1WI上显示相等或略低的信号，在T2WI上显示出高信号，囊性变部分则无强化。研究表明，MRI对损伤的甲状旁腺的检出率可高达83.9%[6]。

MRI的优势是：可以清楚地显示甲状旁腺和周围组织的解剖结构，并可以识别甲状腺、血管、淋巴结和胸腺等组织；而且具有流空效应，不用对比剂也能清楚分辨信号不同的病变和血管，可避免对比剂使用对患者可能产生的不良反应。MRI的缺陷在于检查时间较长且费用高。

1.599mTc-MIBI显影技术99mTc-MIBI是广谱的肿瘤显像剂，对甲状旁腺腺瘤有高度敏感性，对异位甲状旁腺的定位有重要意义。目前临床上，99mTc-MIBI双时相显像法常用于定位病变甲状旁腺[7]。99mTc-MIBI双时相成像的原理是利用甲状腺和甲状旁腺对99mTc-MIBI清除率不同，从而定性和定位诊断机能亢进的甲状旁腺组织，因为正常甲状腺组织可轻度摄取99mTc-MIBI，但其代谢快，注射99mTc-MIBI 5～20 min时(早期相)甲状腺部位有放射性浓聚，而注射后约2 h(延迟相)时甲状腺处的放射性浓聚显影变淡。而増生的甲状旁腺组织或甲状旁腺腺瘤大量摄取99mTc-MIBI，而且代谢缓慢，约2 h时摄取达到峰值，此外，在延迟相时仍存在一定浓度的放射性核素。因此，早期相及延迟相都有放射性浓聚者为甲状旁腺，只有早期相有放射性浓聚者为甲状腺。在临床实践中，多将上述双时相时间定为20 min和2 h，通过此时间差来避免甲状腺摄取对病变甲状旁腺显像的干扰。

另外，当99mTc-MIBI双时相显像法为阴性，而且临床高度怀疑甲状旁腺功能亢进时，减影法(99mTc-O4-和99mTc-MIBI联合显像)可提高甲状旁腺腺瘤检出率，因为99mTc-O4-只能被甲状腺组织摄取，在99mTc-MIBI双时相法后行99mTc-O4-显像，然后使两者图像相减，从而得出甲状旁腺显像[7]。此法可作为99mTc-MIBI双时相显像法的补充检查，但由于减影法所需要的时间较长，要求患者较长时间保持同一体位不动，体位的移动及减影技术操作都有可能造成假阳性或假阴性。

99mTc-MIBI双时相显像法和减影法的优势在于：可以很好地显示甲状旁腺腺瘤，其敏感度高达80%～100%，有利于定位异位甲状旁腺腺瘤。其主要缺陷在于99mTc-MIBI具有放射性损害，而且其难以检出直径<10 mm的甲状旁腺腺瘤。

1.618F-FET-PET Krakauer等[8]在研究中尝试将18F-FET-PET应用于甲状旁腺腺瘤的定位，发现甲状旁腺瘤中没有明显的FET摄取差异，可能是由于甲状旁腺组织中缺乏特定的跨膜转运蛋白分子的表达，因此认为F-FET似乎不是甲状旁腺腺瘤术前定位成像的可行示踪剂。

但是2017年Huber等[9]在对26例甲状旁腺功能亢进患者的回顾性研究中发现，26例患者在手术中均使用18F-FET-PET后成功发现腺瘤的准确率为96.2%，认为18F-FET-PET是检测甲状旁腺瘤的一种非常准确的方法。

1.711C Met-PET 在1994年和1996年，来自瑞典的一个小组首次描述了使用11C Met-PET定位高功能甲状旁腺组织的情况，报告显示大概有85%的患者[10]成功定位。而后自2008年以来，关于11C Met-PET/CT的图像报告越来越多。在Weber等[11]的一项关于在常规成像技术(如超声或99mTc-MIBI)定位失败患者的前瞻性研究中，发现Met-PET/CT能够在73%的患者中准确定位单腺体腺瘤，治愈率达96%。该研究发现Met-PET/CT是一种高度敏感的定位方法，尤其是在常规成像技术(如超声或99mTc-MIBI)失败的情况下，但Met-PET/CT技术的缺陷为相对高的费用以及所需检测仪器的限制。

1.8125I标记技术 在对甲状旁腺定位技术探索中有一种新技术，是使用125I作为甲状旁腺定位标记。在de Danschutter等[12]的研究中，对10例患者进行了B超引导下的125I定位和手术，目的是评估在术前使用125I定位病变甲状旁腺的可行性。研究发现10例患者中8例准确定位并成功手术，而由于2例患者甲状旁腺的解剖位置难以放置125I粒子，导致定位不理想，标记错误。因此在甲状旁腺手术中使用125I进行术前定位是一种相对安全的技术，但在标记过程中存在有创操作，并且可能会出现125I标记周围的血肿，影响手术视野。因此需要更多的研究来将这项技术与其他术前定位技术进行比较，并且需要改进技术以减少并发症的发生。

1.9 甲状旁腺动脉造影 甲状旁腺动脉造影术包括双侧锁骨下动脉造影术、双侧甲状腺颈动脉造影术和普通颈动脉造影术。甲状旁腺动脉造影的延迟静脉相图像可以明确静脉解剖，指导选择性和超选择性静脉取样，并解释静脉取样的结果。然而，由于甲状旁腺组织与颈部甲状腺组织密切相关，因此即使使用放大和减影技术，并与4D-CT等初步甲状腺扫描结果进行对比，也不可能将肿大甲状旁腺强化与甲状腺结节强化区分开来。所以一些操作者首先进行甲状旁腺静脉取样术(PVS)，然后再进行动脉造影，以定位高功能甲状旁腺组织。Taslakian等[13]在对患者进行造影时发现在动脉造影术中，腺瘤表现为明显的边缘、圆形或椭圆形，从上颈到上纵隔的任何地方均呈均匀的红色。而正常的甲状旁腺动脉不可见，因为它们的功能被抑制，腺体变小。

近年研究表明，PVS加甲状旁腺动脉造影术对异位或甲状旁腺瘤的敏感性较高，敏感性为50%～95%[14]。而且其并发症发生率极低，其术中并发症包括腹股沟血肿、深静脉血栓形成、过敏或药物反应、肾功能衰竭等。特异性并发症可能包括颈椎静脉的导管或导丝损伤，但这些特异性并发症的发生率极低，其主要缺陷在于手术的成功很大程度取决于手术医生对典型和变异静脉解剖的了解。

2 术中甲状旁腺显影定位技术

2.1 亚甲蓝染色 目前，亚甲蓝在临床实践中被广泛使用。只有当注射速度过快或药物剂量过大(500 mg)时才会出现明显的不良反应，使用亚甲蓝染色来定位甲状旁腺主要包括甲状腺下动脉注射亚甲蓝和术中静脉输注亚甲蓝。

2.1.1 甲状腺下动脉注射亚甲蓝 目前，这种方法常用于甲状腺癌手术，以染色甲状旁腺，避免医源性损伤甲状旁腺[15]。具体操作为：在甲状腺下动脉手术后，从甲状腺下动脉注射1%亚甲蓝注射液0.5～1.0 mL。5～15 min后，同侧甲状腺呈浅蓝色，甲状旁腺呈深蓝色，颜色对比明显。它可以通过肉眼区分，从而定位甲状旁腺，包括异位甲状旁腺。

此方法的优势在于：相对于静滴来说，使用剂量小以减少不良反应的发生，而且术中定位清晰，简单易行，价格便宜。而缺点是：在临床应用中，当甲状腺动脉注射亚甲蓝时可能发生血管外渗漏，这可能与长期高钙血症和脆性引起的动脉硬化有关。一旦出现亚甲蓝血管外渗漏，就会在术中发生蓝视，解剖位置难以识别。

2.1.2 术中静滴亚甲蓝 自1968年首次应用术中静滴亚甲蓝的报道以来，国内外有大量对此技术的研究和报道，比如Martindale等[16]、袁时芳等[17]，这些研究表明术中静滴亚甲蓝对患者甲状旁腺的识别和定位是一种简便快速、安全有效的一种方法。但对此方法的具体应用如亚甲蓝的使用剂量、开始静滴时间等缺乏统一标准。高剂量亚甲蓝可能引起神经毒性并发症，为了避免并发症，在剂量方面，Martindale等[16]建议亚甲蓝的剂量不超过4 mg/kg。在开始输注时间方面，由于甲状腺和甲状旁腺中亚甲蓝的染色时间明显不同，因此有必要阐明甲状腺和甲状旁腺中亚甲蓝的代谢。寻找几乎或完全褪色的蓝染色甲状腺，而甲状旁腺仍然是蓝色染色一段时间。国内外学者通过动物实验建议，在接触甲状腺前30 min开始静脉输注亚甲蓝。

此方法的优势在于：术中定位清晰，可缩短手术时间，以减低患者因高血钾危象而术中透析的可能性，同时简单易行，价格便宜，缩短手术时间。缺点是：大剂量的亚甲蓝可能会出现严重的中枢神经系统并发症；与5-HT再摄取抑制剂SRIs共用可出现神经毒性不良反应，术前必须停用；亚甲蓝系氧化还原剂，故禁止用于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD酶)缺乏的患者。

2.2 纳米碳染色 近年来，临床上在实施甲状腺手术时，常采用纳米炭混悬液来染色显影示踪。纳米炭是一种具有淋巴趋向性的显影剂，向甲状腺腺体内注射时甲状腺迅速黑染，而甲状旁腺始终保留原色，与黑染的甲状腺对比呈“负显影”[18]，其原理是：由于活性纳米碳颗粒的直径约为150 nm，毛细血管内皮细胞的间隙为20～50 nm，毛细淋巴管内皮细胞间隙为120～150 nm，所以纳米碳无法进入血管，但可迅速进入淋巴管，并被巨噬细胞吞噬后聚集在淋巴结内，使淋巴结黑染。目前研究报道的普遍解释为甲状旁腺与甲状腺各自有一套解剖上互不相通的淋巴系统。但是陈翠花等[19]研究发现，向甲状旁腺腺体内注射纳米炭混悬液，甲状旁腺仅局部黑染，甲状腺不被黑染，所以其提出甲状旁腺可能存在淋巴系统先天缺失或发育不全。该技术常被用于在甲状腺癌手术中准确判断并原位保护甲状旁腺，目前未发现在甲状旁腺手术中运用的报道。

2.3 NIR成像技术 NIR成像技术由于具有高组织穿透、低背景荧光干扰、最小生物样本光损伤等特点，近年来越来越受到图像引导手术的重视。2014年，McWade等[20]首次报道了甲状腺切除患者的甲状旁腺自身荧光成像，采用了改进的NIR荧光成像系统。无论疾病状态如何，均成功检测到100%的甲状旁腺自身荧光成像。在实际手术区域的白光图像上覆盖的甲状旁腺荧光图像清楚地区分了甲状旁腺和周围组织。甲状旁腺释放的荧光强度是周围组织(如脂肪、肌肉、甲状腺、神经、气管)的2.4～8.5倍。这说明了基于吲哚菁绿(ICG)的NIR荧光光谱系统在术中应用的可能性。ICG是一种NIR探针，具有更好的组织穿透性和生物相容性，目前已被应用于一般的外科手术，包括术中胆管造影、吻合口灌注评估等。更重要的是，术前只需静脉注射，术后不需要另外的操作。ICG在病理甲状旁腺中具有积累的特性，其荧光强度高于周围组织。这些优点使ICG成为甲状旁腺定位的理想的NIR探针。

但是因为图像上没有关于周围组织的信息，即NIR自身荧光图像仅限于甲状旁腺的识别。因此，需要将亮区和荧光图像重叠，将甲状旁腺从周围组织中识别出来进行定位，这需要两个相同的手术区域的独立图像，这是NIR成像技术的局限性。为了解决这个局限性， Kim等[21]开发了一种新的成像系统，在NIR成像系统中增加一个红外(IR)光源可以减少该方法的局限性，并且可以在单个图像上立即显示甲状旁腺和甲状旁腺组织，同时观察周围组织。为了比较同一手术领域的可见图像、自荧光图像和NIR-IR图像， Kim进行了以下三种情况的光记录：获取可见图像(A)，获取甲状旁腺组织的自身荧光图像(B)，同时检测周围组织的自身荧光(C)。在研究中使用NIR-IR自荧光成像方法对100%的患者准确检测到了甲状旁腺(阳性率100%)。此外，研究中发现患者的P/B比率 为1.95～5.20。这些结果表明，NIR-IR自身荧光可能是一种可行的术中对甲状旁腺进行精确检测和实时定位的方法。

NIR成像技术的优势在于：技术简单、可重复，对患者和手术过程无不良影响，可以在手术中实时准确地预测PGs的位置，同时成本较低。缺点在于目前运用该技术的患者数量较少，所以仍需要进一步的研究证实该技术的有效性。

2.499mTc-MIBI显影联合γ探测仪99mTc-MIBI显影联合γ探测仪的基本原理是：99mTc-MIBI在甲状腺中的代谢速率比甲状旁腺快，利用时间差来鉴别甲状腺和甲状旁腺。具体方法为：于术前1 h静脉注射99mTc-MIBI，使用手持式γ探针于皮肤外甲状腺峡部处进行探测，以此放射量作为背景参考计数。然后术中用γ探测仪在可疑的甲状腺区域探测并计数核素热点，若此核素热点数值/背景参考计数>1.5，便判定所探测处为异常甲状旁腺组织并切除[22]。术中使用99mTc-MIBI显影联合γ探测仪探测甲状旁腺，异位甲状旁腺同样能被快速探测到，采用此种放射性核素标记法，术中病变甲状旁腺的检出率为97.9%～100%，且未出现严重并发症[23]。此外，在甲状旁腺二次手术中，由于患者颈部组织粘连严重，解剖结构难以辨认，容易损伤周围组织神经损伤。99mTc-MIBI显影联合γ探测仪利用“核素热点数值/背景参考计数”准确区分甲状旁腺、甲状腺及脂肪组织，能够快速定位甲状旁腺组织，节省手术时间，降低术中不良反应的发生率，所以99mTc-MIBI显影联合γ探测仪在甲状旁腺二次手术中有重要作用。

99mTc-MIBI显影联合γ探测仪的优势是：在术中能够快速、精确地定位甲状旁腺，缩短手术时间，减短颈部切口长度，并减少并发症发生率。缺点是成本昂贵，难以全面开展；99mTc-MIBI有放射性，会对患者及医护人员造成损害。

3 影响显影定位结果的因素

在对甲状旁腺造影及定位技术探索的同时，国内外也有一些关于可能影响造影结果的因素的研究。Ozderya等[24]在对关于99mTc-MIBI显影技术的研究中，发现在147例患者中，99mTc-MIBI扫描分别有77、39、31例甲状旁腺瘤呈阳性、阴性和可疑，然后在将147例患者的各项指标进行对比分析时发现，甲状旁腺腺瘤的透明质化与MIBI扫描阴性的可能性增加有关，而其他的一些指标如血清Ca、PTH、腺瘤体积、细胞含量等与MIBI扫描阴性无相关性。Ayers等[25]研究发现，外源性左旋甲状腺素会影响超声的定位，但对99mTc-MIBI显影定位无影响。推测可能是由于这些甲减患者的甲状腺回声结构发生变化，从而对B超检测甲状旁腺产生了影响 。因此Ayers等提出对于甲减的患者来说，99mTc-MIBI显影定位可能优于B超。

4 小结

目前来说，最常用的术前定位技术是99mTc-MIBI双时相显像技术，另外B超和CT也较常用，而新兴的一些技术，如125I定位标记技术、18F-FET-PET 、11C Met-PET、甲状旁腺动脉造影等尚处在小规模使用阶段，还需大规模研究对比其定位作用。甲状旁腺的术前定位有助于手术，但是存在许多缺点，例如价格昂贵和操作复杂，并且术者很难在术中获取直观的定位信息。术中定位技术可给予手术医生直观的定位信息，最常见的方法包括:亚甲蓝染色为代表的正显影法及纳米碳染色为代表的负显影法、99mTc-MIBI联合Y探测仪，新兴的技术有NIR成像技术。纳米碳染色法主要用于甲状腺癌手术中染色甲状腺及淋巴结，以保护甲状旁腺，目前尚未运用于甲状旁腺手术中。99mTc-MIBI联合Y探测仪使用昂贵并且操作复杂，而且存在放射性危害。NIR成像技术尚处于起步阶段，仍需更多临床应用来评估其有效性。就目前来说，相比之下，只要控制注射剂量和注射时间，亚甲蓝染色相对简单且便宜，而且能实现准确的定位，从而缩短手术时间，提高手术成功率。