EGFR突变晚期非小细胞肺癌研究进展

吴书贵综述 钟晓鸣审校

作者单位：330029 江西省肿瘤医院

肺癌在我国的发病率和死亡率均居恶性肿瘤第1位[1]，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占85%，大多数患者确诊时即为晚期，治疗以化疗等全身性治疗为主[2]。本综述总结了EGFR-TKI作为一线治疗的临床证据，以EGFR-TKI为基础的联合化疗、抗血管生存药物等治疗的疗效和安全性，以及耐药后治疗策略和肿瘤免疫检测点抑制剂治疗。

1 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)

EGFR是一种跨膜受体，与细胞增殖、转移、凋亡等多种信号传导通路有关。 EGFR 敏感突变主要包括4种类型：外显子18点突变、外显子19缺失突变、外显子20插入突变和外显子21点突变。大约90%为外显子19(del)缺失突变和外显子21(L858R)点突变，而20外显子的T790M突变与EGFR-TKI获得性耐药有关[3]。在18和20外显子突变患者中，超过一半为吸烟患者[4]。EGFR敏感突变的患病率在高加索人群中为5%～10%，60%～70%常见于亚裔非吸烟的较年轻女性腺癌患者[5]。ERFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是一种小分子EGFR抑制剂，他们通过内源性配体竞争性结合EGFR信号通路，最终产生抑制肿瘤细胞增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应[3]。

2 EGFR突变晚期NSCLC一线治疗选择

在过去的十几年里以铂类为主的联合化疗一直是晚期NSCLC的标准一线治疗,然而总生存期(OS)不到1年，5年生存率不超过15%[2]。EGFR-TKI对比传统铂类联合化疗，多个RCT临床研究[6-8]证明EGFR突变晚期NSCLC一线治疗中EGFR-TKI明显改善患者的无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)，并提高生活质量，且3级及以上不良反应显著低于化疗，奠定了EGFR-TKI(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和阿法替尼)在EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的地位。EGFR-TKI已被美国临床肿瘤学会(ASCO)，欧洲肿瘤内科学会(ESMO)，国家综合癌症网络(NCCN)和中国临床肿瘤协会(CSCO)推荐为EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者的一线治疗药物。

3 一线EGFR-TKI对生存期OS的影响

多项研究表明，与化疗相比，EGFR-TKI显著延长PFS，然而这些研究并没有报告OS的改善[6-8]。两项Ⅲ期临床研究LUX Lung3[6]和LUX Lung6[7]，比较二代EGFR-TKI阿法替尼对比标准化疗在一线治疗EGFR突变晚期NSCLC中的疗效，阿法替尼组均显著提高了PFS。两项研究汇总分析的结果显示[9]，阿法替尼组比标准化疗组显著延长OS(31.7月VS 20.7月，P=0.0001)在外显子19(del)缺失突变的患者中。一项法国回顾性大型研究显示，对比野生型，EGFR突变亚型是PFS、OS的预后因素，多变量分析显示一线治疗选择对OS没有影响，19外显子缺失突变对比外显子21点突变更长OS，EGFR突变亚型有助于确定最适宜治疗方案，同时考虑到临床获益、生活质量、安全性以及错失EGFR-TKI使用时机存在风险，一线优先选择EGFR-TKI治疗[4]。

4 不同EGFR-TKI药物之间疗效比较

目前面临的问题是如何正确选择EGFR-TKI最大程度地提高患者的临床获益，多项研究进行了不同EGFR-TKI药物之间疗效比较。WJOG 5108L[10]是第一个前瞻性随机Ⅲ期临床研究用于头对头比较两种一代EGFR-TKI(吉非替尼和厄洛替尼)在EGFR突变晚期肺腺癌患者中的疗效，然而并没有达到主要研究终点mPFS，无法证明两者之间PFS在统计学上孰优孰劣。包括突变状态在内的亚组分析未揭示2组在临床疗效方面有显著差异的人群,但数据显示在Ex19del患者中的PFS优于L858R突变患者，这可能表明在用EGFR-TKI治疗时需要区分Ex19del和L858R不同群体。CTONG0901[11]前瞻性的Ⅲ期临床研究比较厄洛替尼与吉非替尼在EGFR(19外显子或21外显子)突变的晚期非小细胞肺癌中的安全性和有效性，主要终点mPFS为10.4月VS 13月(P=0.108)。无论EGFR外显子19或外显子21突变，厄洛替尼都没有比吉非替尼显示更好的效率和生存获益，两者都有类似的毒性，且无论是厄洛替尼组还是吉非替尼组，19外显子突变患者的RR和OS明显优于21突变患者。ICOGEN研究[12]比较吉非替尼和埃克替尼，两者具有相似疗效，埃克替尼组有更低治疗相关不良反应。

目前一、二代EGFR-TKI之间也进行头对头比较。一项ⅡB期LUX Lung7研究[13]比较二代阿法替尼与一代吉非替尼在EGFR突变患者中的疗效,结果显示中位PFS(11.0月VS 10.9月，P=0.017)，对于真实世界的临床实践和治疗而言，0.1个月的PFS获益没有太大的影响力，然而这个结果表明阿法替尼具有更广泛和更持久的抑制作用，并且与吉非替尼相比能够延长反应时间(13.7月 VS 11.5月)。中位随访42.6个月后更新OS数据显示阿法替尼与吉非替尼中位OS分别为27.9和24.5个月，无疗效差异，亚组分析2组在19、21突变中OS相近[14]。另外一项国际多中心Ⅲ期ARCHER 1050临床研究[15]比较二代达克替尼与吉非替尼在EGFR突变晚期非小细胞肺癌一线治疗中的疗效，达克替尼组显著改善PFS(14.7月VS 9.2月，P<0.0001)，达克替尼最常见的3～4级不良事件为皮炎痤疮、腹泻、丙氨酸转氨酶升高，该研究支持达克替尼作为一线治疗的有效性。ARCHER 1050研究显著提高PFS14.7个月，ARCHER 1050研究24个月无进展生存率达克替尼(30.6%)高于LUX Lung7研究阿法替尼(17.6%)。两研究显示在Ex19del、L858R突变2个亚组之间在无进展生存率和客观反应率方面没有显著疗效差异[13,15]。

另一项FLAURA研究[16]头对头比较三代奥希替尼和一代EGFR-TKI(吉非替尼/厄洛替尼)，一线治疗EGFR突变晚期NSCLC Ⅲ期临床研究，在2017年ESMO大会上进行公布，使用奥希替尼的患者中位PFS 18.9个月，对照组是10.2个月，明显改善中位无进展生存期，奥希替尼组具有两倍多的缓解持续时间，在脑转移亚组中奥希替尼同样显示出相当的疗效，并且总体安全性和标准治疗相当，3级以上不良反应率更低。在所有Ⅲ期EGFR突变晚期NSCLC研究中[10-14]，奥希替尼PFS达到最高值，奥希替尼作为EGFR敏感突变晚期NSCLC新的一线治疗药物，FLAURA研究显示其无论是在有效率还是不良反应方面都优于一代TKI，目前生存期结果尚未公布。对于如何选择EGFR-TKI用药顺序还得进一步探索。

5 基于EGFR-TKI为基础联合治疗研究

EGFR-TKI单药治疗对EGFR突变的NSCLC已经取得较好治疗效果，但疗效仍有限，为了能让患者在EGFR-TKI治疗的基础上更大地临床获益，目前基于EGFR-TKI联合治疗的几项临床研究已经取得了令人满意的结果。EGFR-TKI联合化疗最早的Ⅱ期临床研究NEJ005/TCOG0902[17]，纳入80例EGFR突变未治疗的NSCLC患者随机分为同期和顺序交替吉非替尼和卡铂/培美曲塞联合治疗，最后的结果显示在同期和顺序交替方案组中mPFS分别为18.3个月和15.3个月，吉非替尼同期方案有更好的OS(41.9月VS 30.7月；P=0.042)，观察到的不良事件是可逆的，没有出现致命的间质性肺疾病。基于此研究结果吉非替尼联合培美曲塞及卡铂对比吉非替尼单药治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的Ⅲ期随机对照研究NEJ009(UMIN000006340)正在进行中。对比化疗联合或交替厄洛替尼和单纯化疗一线治疗晚期NSCLC的第1个随机对照的Ⅲ期临床研究FASTACT-2[18]，数据显示在EGFR突变患者中联合治疗组mPFS(16.8月VS 6.9月，P<0.001)和mOS(31.4月VS 20.6月，P=0.0092)均显著优于单纯化疗。随机对照Ⅱ期研究JMIT[19]对比吉非替尼同步联合培美曲塞和吉非替尼单药一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC亚洲患者，吉非替尼联合组显示mPFS显著优于吉非替尼单药组(15.8月VS 10.9月，P=0.029)，联合组在不同EGFR突变类型的人群中均显示PFS获益，ORR相似，且19DEL患者敏感性更高，2组的总体生存数据尚不成熟；在安全性方面，联合用药组有更多3级或更严重的不良反应，但是毒性是常见的和可控的。

有研究将抗血管生成单克隆抗体贝伐单抗与EGFR-TKI联合使用，在非选择性NSCLC患者中表现出临床疗效。Ⅲ期BeTa研究[20]在标准一线化疗方案失败比较厄洛替尼和贝伐单抗联合厄洛替尼单独作为NSCLC的二线治疗，EGFR突变阳性的亚组分析中联合治疗组mPFS (17.1个月)明显长于单药治疗组(9.7个月)。根据这项研究结果一项多中心的随机Ⅱ期研究JO25567[21]，比较厄洛替尼联合或不联合贝伐单抗作为EGFR突变NSCLC一线治疗的有效性及安全性，结果显示联合治疗的PFS(16.0月)长于厄洛替尼单药治疗(9.7个月)。 此外最近公布安全性数据显示2组中严重不良事件发生率相当，3级及以上的不良反应是高血压和蛋白尿和出血，但都可控制，不会导致治疗中断[22]。厄洛替尼联合贝伐单抗治疗可能成为EGFR突变阳性非小细胞肺癌一线治疗方案的另一种选择。联合化疗、抗血管生成药物治疗组的中位PFS比单药EGFR-TKI治疗历史数据有提高。基于EGFR-TKI的联合治疗有更好的疗效和可控的不良反应，可作为有价值的治疗方案应用于临床治疗，但是并不是所有的联合治疗模式都可以应用，临床医生应根据患者的体力状况、经济承受能力、安全性、个人意愿和临床经验选择最合适的治疗方法。

6 EGFR-TKI治疗过程中进展后治疗

EGFR-TKI在经过中位9～13个月的疾病控制后，最终会出现耐药[23]。Yang等[24]根据疾病控制时间、肿瘤负荷、临床症状将EGFR-TKI治疗失败患者分为3种模型：局部进展型、缓慢进展型、快速进展型。确定临床模式可能有利于后续治疗和预测预后的策略，中国CSCO发布原发性肺癌诊疗指南根据不同的临床进展模式指导临床实践。

对于局部进展者，Weickhardt等研究[25]把局部治疗的情况归纳为：颅内局部进展(适合全脑放疗、脑立体放疗、手术切除的没有脑膜转移的颅内进展)；颅外局部进展(≤4个病灶、同时适于体部立体放射、常规分割放射、外科切除的进展)。多个回顾性分析[25-28]显示EGFR突变患者出现局部进展后，继续EGFR-TKI治疗联合局部治疗可继续延长PFS或TTP时间4.0～13.8个月，亚组分析显示相比多发进展以及出现颅外进展的患者,孤立进展或单纯颅内中枢神经系统进展患者疗效更佳。

对于缓慢进展型者，前瞻性ASPIRATION研究[29]EGFR 突变的肺癌患者一线厄洛替尼在缓慢进展后继续使用厄洛替尼，由RECIST(实体瘤疗效评价标准) 标准来定义第1个无疾病进展生存(PFS1)，第2个PFS2 的节点是由研究者来决定停止药物。在19或者21突变患者中PFS1为11个月，PFS2 为14.1个月，如果患者在缓慢进展后继续服用TKI，有3.1个月的PFS临床获益。这对于许多缓慢、无痛、无症状的疾病进展的患者可以继续应用最初的靶向药物，在临床医生决定继续维持不会获益时再改变治疗方案。

对于广泛进展，来自Ⅲ期全球多中心IMPRESS[30]临床研究，71个中心共入组265 例患者在EGFR突变一线吉非替尼耐药后对比化疗和化疗联合吉非替尼的疗效，随机接受培美曲塞/顺铂两药化疗联合吉非替尼或安慰剂，吉非替尼治疗组对比安慰剂组中位PFS 并无显著改善，均为5.4个月，初步结果显示对照组较吉非替尼治疗组具有更好OS。来自IMPRESS[31]关于OS的更新数据显示继续吉非替尼联合顺铂和培美曲塞与安慰剂联合顺铂和培美曲塞相比，中位OS为13.4和19.5个月(P=0.016)，最终OS数据支持较早的PFS结果，一线耐药进展后不再给予TKI治疗，这对于EGFR-TKI耐药的患者以铂类为主的化疗目前仍为经典治疗选择。

7 EGFR T790M突变阳性治疗

EGFR-TKI耐药可分为原发性和获得性耐药,原发性耐药是指进展性疾病或稳定疾病的患者对EGFR-TKI的最佳应答，获得性或继发性耐药是指在最初的客观反应或长期稳定之后出现疾病进展的患者[23]。Camidge[32]将EGFR-TKI 继发耐药分为4 类，包括：①EGFR通路的二次突变，如T790M 突变(可同时可合并EGFR扩增)，其他少见突变如L747、D761Y等；②旁路激活或下游通路的激活，如c-MET 扩增、HER2扩增及BRAF突变；③组织学转化，如EGFR-TKI敏感的非小细胞肺癌在治疗过程中向小细胞肺癌转化，或者上皮细胞向间叶细胞转化(EMT)；④肿瘤异质性：多种TKI耐药机制共同存在如T790突变与MET扩增。T790M突变占耐药原因的主导地位，50%～60%的耐药机制是EGFR 20号外显子第790 位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代(T790M)，从而改变了ATP 的亲和性，导致EGFR-TKI 不能有效阻断信号通路而产生耐药[32]。

针对T790M突变有多个3代EGFR-TKI药物正在研究，如AZD9291，CO-1686，HM61713，ASP8273，EGF816和PF-06747775[33-36]，其中AZD9291 是第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂。研究表明AZD9291 对EGFR-TKI 耐药合并T790M 突变的患者有明显疗效[33]。随机对照临床Ⅲ期AURA3研究[36]对比三代奥希替尼和含铂双药化疗经一线EGFR-TKI治疗耐药后伴EGFR T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效及安全性，奥希替尼显著延长PFS(10.1月VS 4.4月，P<0.001)，有效率与对照组相比(71%VS31%，P<0.001)，缓解持续时间为9.7个月对比4.1个月。基于此研究，我国CFDA批准第三代肺癌靶向药物奥希替尼用于EGFR-TKI耐药、并经检测存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。针对其他耐药机制研究正在进行中。

三代TKI带来明显的获益的同时，肿瘤耐药问题仍未解决，研究表明EGFR酪氨酸激酶结构域C797S突变是针对第三代靶向T790M突变不可逆EGFR抑制剂的主要机制[37-38]。研究发现EAI045在EGFR突变中具有最高的选择性抑制作用，并在二聚化缺陷型EGFR突变体中显著活跃，西妥昔单抗可通过阻止EGF配体结合而阻断EGFR二聚化，EAI045和西妥昔单抗的联合治疗在携带L858R/T790M/C797S的EGFR突变的小鼠模型中肿瘤明显缩小[38]。EAI045代表第1个四代EGFR-TKI药物用于克服T790M和C797S突变，但目前的研究仅处于临床前阶段。此外C797S突变不是第三代EGFR-TKI耐药的唯一机制，EAI045并没有完全克服这些耐药问题，第四代EGFR-TKI还有很长的路要走。

8 免疫检测点抑制剂在EGFR突变晚期NSCLC中研究

肿瘤免疫治疗以程序性死亡受体-1(PD-1)及其程序性死亡配体-1(PD-L1)为靶点的免疫治疗药物在黑色素瘤中取得良好的疗效和耐受性[39]。免疫治疗药物为NSCLC的治疗提供了新的治疗选择。Nivolumab是第1个NSCLC二线治疗的抗PD-1免疫检查点抑制剂，两项Ⅲ期临床研究其中一项晚期鳞癌NSCLC[40]，另一项晚期非鳞癌NSCLC[41]，结果Nivolumab中位生存期明显延长且有更低不良反应。两项研究汇总分析[42]显示Nivolumab具有长期的临床获益和良好的耐受性，除PD-L1表达水平外，有吸烟史、EGFR野生型的患者接受PD-1抑制剂治疗获益比例较高。Olivier Bylicki[43]汇总多项研究显示EGFR突变NSCLC免疫治疗与化疗相比并没有带来OS、PFS获益，可能只有少数患者在亚组分析中进行了检测。TATTON Ib临床研究尝试在EGFR阳性患者免疫检测点抑制剂Durvalumab与奥希替尼联合治疗，但研究结果显示联合治疗毒性很强，这一研究被停止[44]。对于EGFR阳性患者如何采取免疫治疗还是一个技术上的瓶颈，需更多前瞻性临床研究证实。

尽管EGFR-TKI可以使EGFR突变患者明显受益，然而所有EGFR突变患者从第1代到第4代EGFR-TKI治疗后肿瘤的耐药仍然是不可避免的，问题根源可能是肿瘤高度异质性，基因组及其不稳定，导致不同肿瘤细胞进化方式不同，因此出现药物对某些肿瘤细胞有效，对另外一些肿瘤细胞无效。TRACERx研究[45]显示瘤内异质性可增加肿瘤复发风险和患者因染色体不稳定而死亡的风险。对于肿瘤异质性和耐药机制的检测主要依靠肿瘤活检，随着二代测序发展，不能行组织学检测的患者可行血液ctDNA检测。基于更多突变基因靶点发现，肺癌分型更加细化，需要更敏感预测标志物来精确筛选患者，根据疗效检测标准来精准跟踪疗效。在采取临床决策时同时考虑生物标志物敏感性、药物耐药性、肿瘤细胞及肿瘤微环境。