重症患者使用利奈唑胺导致血小板减少症的治疗过程中药学监护作用

陈 力 刘利艳

滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma，FL)是淋巴瘤常见的病理亚型，仅次于弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL)，位居第二位，占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的 22%[1]。治疗方案主要是以全身治疗为主[2]。免疫调节剂来那度胺联合利妥昔单抗越来越多地应用于治疗方案中[3-5]，但化疗药物在治疗疾病的同时带来的副作用亦不容小觑。本文通过对1例滤泡淋巴瘤患者化疗后出现感染的药学监护，探讨肿瘤化疗后出现感染后对抗感染药物的选择以及可能出现的不良反应，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例报道

患者，男性，36岁，主因“滤泡性淋巴瘤化疗后5天，发热、胸闷3天”于2017年2月20日入院，外院行R-CTX+VDS方案化疗1周期、RR方案(利妥昔单抗 0.6 ivgtt d1+来那度胺 25 mg po d1-14)化疗2周期，2017年2月17日出现发热，最高体温39.5 ℃，伴咳嗽，咳少许黄脓痰、胸闷、活动后气促，2017年3月5日出现昏迷，血氧饱和度下降。气管插管后转至我院重症医学科继续治疗。患者平素身体健康状况一般。无高血压病、心脏病、糖尿病等慢性疾病病史。否认肝炎、否认结核病等传染病病史。无药物食物过敏史以及其他接触物过敏史。体格检查：T：39.4 ℃，P：102次·min-1，R：21次·min-1，BP：108/60 mmHg(1 mm Hg=0.133 kPa)。身高：165 cm，体重：未测，体表面积：1.67 m2，KPS：70分。营养中等，神志清楚。双肺可闻及干、湿罗音，未闻及胸膜摩擦音。入院诊断：①滤泡性淋巴瘤ⅣB期；②肺部感染；③急性呼吸衰竭。

1.2 主要用药经过

患者外院就诊时先后给予比阿培南0.6 g q12h 7天、去万古霉素800 mg q12h 4天、万古霉素100 mg q12h 2天 、莫西沙星400 mg qd 2天 、左氧氟沙星0.6 g qd 4天、卡泊芬净50 mg qd 10天抗感染和对症支持治疗。患者体温高峰下降，胸闷、气促症状无改善，2017年3月5日出现昏迷，血氧饱和度下降。给予面罩吸氧，血氧饱和度为50%～80%(氧浓度80%)，遂转入我院重症医学科，经气管插管转至我院重症医学科继续治疗。入院后第1天(3月5日)继续给予机械辅助通气，血氧饱和度85%(呼吸机辅助通气，P/C模式，氧浓度100%)，同时给予美罗培南1.0 g q8h、利奈唑胺600 mg q12h和卡泊芬净50 mg qd进行治疗，入院第7天(3月12日)患者血小板降至为PLT 60×109/L，临床药师建议将利奈唑胺更换为万古霉素，考虑患者感染较严重，再综合其肾功能情况，建议给予万古霉素1.0 g q8h，同时给予输注血小板生成素15 000 U qd，密切监测血小板的变化和肝肾功能。入院第15 d(3月19日)患者血压120/80 mmHg(不需要血管活性药物)、血氧饱和度上升至98%(吸氧浓度35%)，患者成功脱机，脱机后患者血氧饱和度95%，血小板上升至150×109/L，WBC 4.53×109/L，Hb 88 g/L，N% 71.8%。复查血常规、肝肾功能正常后于入科第17天转至普通病房。

2 药学监护

2.1 入重症医学科初始治疗方案评估

患者诊断为滤泡性淋巴瘤，诊断明确，使用利妥昔单抗 0.6 ivgtt d1+来那度胺 25 mg po d1-14方案化疗，本次为第二次化疗后5天，出现发热、胸闷3天，为淋巴瘤化疗后出现中性粒细胞缺乏导致的发热。由于免疫功能低下，相关指南示[6]：在我国中性粒细胞缺乏伴发热患者中，能够明确感染部位者54.7%，最常见的感染部位是肺。该患者出现血流动力学不稳定(需要使用血管活性药)、出现肺部浸润或低氧血症，根据指南[6]中性粒细胞缺乏伴发热患者的危险度分层，该患者危险度属于高危。高危患者静脉应用的抗菌药物必须是能覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性菌的广谱抗菌药物。该患者先后使用过氟喹诺酮类药物、碳青霉烯类和糖肽类药物，存在多重耐药菌的可能，应考虑覆盖多重耐药菌，该患者初始治疗方案为美罗培南1.0 g q8h、利奈唑胺600 mg q12h用药方案合理。该患者外院GM试验阳性，应考虑抗真菌治疗[7]。可选择的抗真菌药物为伊曲康唑200 mg q12h、卡泊芬净50 mg qd或伏立康唑(6 mg/kg，q12h)等，临床医生考虑该患者肝功能异常，选择了对肝功能影响较少的卡泊芬净，药物选择合理。

2.2 患者血小板降低的药学监护

针对该重症患者血小板降低情况，本文作者查阅了大量相关文献和资料。该患者在入院第7天血小板下降至 60×109/L，综合该患者病史，其血小板下降可能原因有：①患者使用利妥昔单抗 0.6 g ivgtt d1+来那度胺 25 mg po d1～14方案化疗后，两药物均有中性粒细胞、血小板下降的不良反应[8-9]。化疗出现骨髓抑制最严重期为9～12天，该患者血小板为60×109，恰好为化疗后第12天。②利奈唑胺导致血小板下降。尽管说明书和有关文献报道利奈唑胺导致的骨髓抑制如血小板减少主要发生在用药后2周左右时间，但仍然有文献报道其在该用药时间前亦能导致血小板的减少[10]。③血小板消耗：血小板寿命缩短、过早破坏或消耗过多，导致外周血中血小板减少。④感染相关血小板减少：常见于病毒及细菌感染，该患者使用全覆盖可能存在感染的病原菌的抗菌药物7天，其感染未控制的可能性较小。临床药师与临床医师沟通后，考虑利奈唑胺导致的血小板下降的可能性较大，建议更换抗阳性菌的抗菌药物，将利奈唑胺更换为万古霉素，剂量为1 g，q8h，同时建议升血小板处理，输注血小板生成素15 000 Uqd，观察血小板上升情况。

3 讨论

血小板是血细胞重要组成部分，它参与凝血过程，在ICU危重患者中，血小板降低是最常见的临床现象之一，其原因是多方面的，包括免疫性或非免疫性血小板破坏、血液稀释、血小板隔离或血小板产生减少。在危重患者中血小板减少症的发生率在19%～63%，有研究表明血小板减少症是独立于疾病严重程度的预示ICU患者死亡的一个重要危险因素[11]。及时纠正血小板数量对患者生存有获益。

有研究报道相关性血小板减少症(定义为血小板低于正常值)的发生率为28～32%，利奈唑胺平均使用时间为19.1天[12]。基础血小板值是导致血小板减少至异常的独立危险因素，说明使用利奈唑胺后发生严重血小板减少与基础血小板值密切相关，并根据筛选切点值，得出基础血小板≤204×109/L的患者血小板减少至异常的发生率(48/121，39.7%)远高于其他患者(11/87，12.6%，P=0.000)，也有研究显示[13]，对于危重症患者，使用利奈唑胺时需要警惕血小板减少症的发生，尤其是在血小板基线值<200×109/L、肾功能不全(Ccr<50 mL·min-1)和APACHE II≥20分的患者，在用药过程中和停药后都应密切监测血小板计数。本病例患者基础血小板值为118×109/L，其导致严重血小板减少可能性大，在使用利奈唑胺的前后都应监测血小板值。临床药师建议更换抗阳性菌药物，依据合理可靠。

综上所述，对患者用药全程进行监护，并对患者在治疗过程中出现的血小板降低进行及时分析，并与临床医师充分沟通，及时更换了抗菌药物并给予升血小板对症支持治疗，纠正了患者血小板降低情况。最后患者经过治疗后病情平稳后出院。