原发性肝癌的局部治疗进展

赵小龙，金琦智，尹树君，马玉靖，汪 旭，俞小炯，董 科，

(1.遵义医学院，贵州 遵义 563000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院肝胆外科，四川 成都 610072)

原发性肝癌(primary liver cance，PLC)是全球最常见的恶性肿瘤之一，男性发病率和病死率分别居居全球第5位、第2位，女性发病率和病死率居全球第9位、第6位[1]。而肝癌在我国的发病率和病死率分别为第4位和第2位[2]。肝癌的预后相对较差，特别是晚期肝癌。手术切除是首选的治疗方法，但因该病发病隐匿，确诊时多属于中晚期，且多数合并肝硬化、肝功能差等原因，往往失去手术根治机会，仅约20%的患者可行手术切除[3]。2017年NCCN指南推介：对于早期肝癌、不可切除或不能移植的患者可以采用局部治疗改善患者生存质量，延长患者生存期。近年来肝癌的局部治疗取得了显著发展，应用也日益广泛，包括射频消融(Radiofrequency ablation，RFA)、微波消融(Microwave ablation，WMA)、无水酒精注射治疗(Percutaneous ethanol injection，PEI)和冷冻消融(Cryoablation)，肝动脉栓塞化疗术(Transarterial chemoembolization，TACE)以及外放射治疗(External beam radiotherapy，EBRT)和内放射治疗。相关文献报道，对于早期原发性肝癌患者，局部治疗可取得同手术相同的效果，同时多个治疗方案的选择，可有效降低肝癌的复发率[4，5]。本文结合国内外相关文献，就肝癌的局部治疗进展作一综述。

1 消融治疗

1.1RFARFA是利用高压电流，在影像学引导下，通过插入瘤体内的电极产生局部高温，导致瘤体局部坏死。Minami等[6]认为在开腹、腹腔镜、经皮情况下均可以采用射频消融治疗小肝癌，在保证安全的情况下扩大消融范围可以有效防止肿瘤的复发。Zhou等[7]认为对于小于3.0 cm的肿瘤，手术切除与射频消融没有明显的统计学意义(P< 0.05)，但是对于大于3.0 cm的肝癌，更推荐手术切除。对于局部消融治疗过程中可能出现的风险，Nishimura等[8]研究发现通过建立人工腹水可以降低消融过程中的严重并发症(腹腔出血、肠道穿孔、肝脓肿、气胸等)，对于特殊位置小肝癌的治疗可以避免损伤，保证手术安全。Bruix等[9，10]认为对于不能切除的肝癌以及等待移植的患者，局部消融治疗可以作为一种有效控制病情发展的术式，为接下来的治疗提供机会。

1.2WMAWMA是依靠组织自身的极性分子在微波电场的作用下高速摩擦来产生热量致瘤体坏死，现在大多数微波消融均采用外循环冷却装置，可以有效避免消融针杆的热效应，同时避免损伤周围组织和皮肤。相对于射频消融，它能够获得更高的热效率，取得良好的“热沉效应”，同时得到更大的消融范围，有效避免了电流对机体的影响，减少电流对皮肤的损伤。Tombesi等[11]认为热消融作为一种新型的治疗方式，对于直径小于2.0 cm的肿瘤，热消融(尤其是微波消融)与手术切除可以取得相同疗效的治疗方式，可作为一种首选的治疗方式。Wang等[12]通过研究发现水冷式微波消融可以通过外循环的方式，冷却消融针杆，保证消融效果的同时最小化损伤组织器官。Qian[13]研究表明通过水冷式冷却微波消融可以获得更大的消融范围，可以作为一种安全、有效的治疗小肝癌的手术方式。

1.3PEIPEI又称化学消融术，是在B超或CT引导下直接将无水乙醇注入肿瘤中央，使肿瘤细胞及附近血管内皮细胞迅速脱水，蛋白质变性凝固，导致肿瘤细胞缺血坏死的一种手术方式。Pompili等[14]对244例肝癌患者的回顾性分析发现对于单个直径小于2.0 cm的肿瘤患者，经酒精注射治疗的患者其5年生存率与射频消融相比较没有明显的差异，但是在术后复发率及肿瘤局部进展性上具有较高的发生率。Shiina[15]研究中表明在酒精注射的过程中不止要注射到肿瘤内部，还应该注射肿瘤周围组织，在某些病例上甚至可以取代手术治疗。Gao等[16]研究表明对于巨大不可切除性肝癌，可以通过结合动脉栓塞治疗和酒精注射治疗控制病情发展，延长生存期。

1.4冷冻治疗(Cryoablation) 冷冻治疗是利用对局部组织的冷冻，可控的破坏或切除活组织的治疗方法。组织的快速冷冻，温度降至0 ℃以下，细胞内、外的组织液形成冰晶，细胞结构被破坏，继之细胞脱水，膜系统的脂蛋白变性，组织发生缺血性梗塞，营养缺乏最终坏死。Yang等[17]认为在超声监视下经皮肝脏冷冻治疗是一种安全有效的手术治疗方式。Rong等[18]通过对冷冻治疗患者5年生存期的研究发现冷冻治疗作为一个安全、有效的手术方式，可以取得同射频消融治疗相同的长期疗效；同时，该研究揭示肿瘤的数目、直径以及反复消融是冷冻治疗术后复发的独立危险因素。Song等[19]认为冷冻治疗直接破坏组织和血管，在疼痛、血管损伤方面较射频消融治疗更小，更能直观的观察消融情况。Wang等[20]通过多中心随机对照实验研究总结得出冷冻治疗与射频消融同样安全有效，两组患者术后的长期生存率并无明显差异，但是在肿瘤局部进展方面明显不如射频消融。目前认为，局部消融治疗对于小肝癌可取得同手术相同的效果，甚至优于根治性切除，且微创、经济、安全；对肝功能失代偿者或基础疾病严重者，仍然可以施行局部消融治疗。

消融治疗对操作医师具有较高的影像学要求，需要制定合理的穿刺路径以及消融范围，做到尽量保留肝脏功能的前提下扩大消融范围，避免损伤周围组织器官。早期肝癌通过消融治疗能够达到较好的疗效，通过微创使后续治疗可以顺利进行。但是对于散在多个肿瘤，消融范围较大且效果较差。

2 TACE

TACE又称为肝动脉插管化疗栓塞或肝动脉插管化疗灌注治疗。是一种在X射线电视透视下，通过动脉插管技术，选择性或超选择性插入到肿瘤供血靶动脉后，以适当的速度注入适量的栓塞剂，使靶动脉闭塞，引起肿瘤组织的缺血坏死。同时可使用抗癌药物或药物微球进行栓塞，达到抑制肿瘤生长、促使肿瘤细胞坏死、凋亡的目的。Bouchardfortier等[21]通过研究发现肝动脉栓塞治疗在移植术前可以有效控制肝癌的进展，同时联合治疗可以明显提高手术患者的预后。Shiral等[22]研究表明，对于巨大不可切除肝癌，先行立体定向放疗后再行肝动脉栓塞治疗可以获得良好的局部控制效果和提高生存率。Luo等[23]通过对164例肝癌患者的回顾性分析表明通过肝动脉栓塞治疗肝癌合并门静脉癌栓亦是一项安全有效的方式，相对于保守治疗，可以显著提高患者生存期。门静脉癌栓的长度、肿瘤直径以及胆红素水平在治疗过程中作为预后的独立危险因素。Kasai等[24]研究表明通过介入过程中碘油携带顺铂类药物对于肝癌具有很好的疗效，术中及术后并发症均在可控制范围内。目前认为，肝脏介入治疗对于不可切除巨大肝癌或者多发肝细胞肝癌更有优势，对于晚期肝细胞肝癌患者通过积极的介入治疗可以达到一定的缓解，延长患者的生存期。

肝动脉栓塞治疗可以作为一种检查方式，同时对于发现的多个病灶可以通过栓塞、化疗的方式进行治疗。对于较大的肿瘤，通过介入治疗，可以减小瘤体体积，为手术提供机会。

3 EBRT

EBRT又称为远距治疗，是一种最常见的放射治疗。机器将一束辐射通过皮肤肿瘤和少量的周围正常组织，通过这种方法可以治疗身体大部分区域或一个以上的区域，如肿瘤和附近的淋巴结。目前主要有3D适行放射治疗(3DCRT)，调强放射治疗(IMRT)，体部立体定向放射治疗(SBRT)。对于不可切除的肿瘤或伴随严重基础疾病的肿瘤患者可以建议行体外放射治疗。多中心的研究以及临床分析表明，大剂量分割的质子被认为是一种可接受的肝内肿瘤的放疗方法，作为一种局部治疗的手段，具有安全、有效的作用[25～27]。

3.13DCRT3DDCRT是一种高精度的放射治疗。它利用CT图像三维重建肿瘤结构，通过在不同方向设置一系列不同的照射野，并采用与病灶形状一致的适行挡铅，使得高剂量区的分布形状在三维方向(前后、左右、上下方向)上与靶区形状一致，同时使得病灶周围正常组织的受量降低。Ren等[28]通过研究表明，通过调整呼吸方法，可以逐步提高3DCRT照射剂量，是一种安全的肝癌放疗方式，对于肿瘤直径<10.0 cm的患者最大剂量可以达到62 Gy，对于肿瘤直径≥10.0 cm的患者最大剂量可以达到52 Gy。

3.2IMRTIMRT是三维适行放疗的一种，要求辐射野内剂量强度按一定要求进行调节。即在各处辐射野与靶区外形一致的条件下，针对靶区三维形状和要害器官与靶区的具体解剖关系对束强度进行调节，单个辐射野内剂量分布是不均匀的，但是整个靶区体积内剂量分布比三维适形治疗更均匀。Mcintosh等[29]对一项纳入20例患者进行前瞻性的研究，结果表明，正常肝脏的平均照射剂量为22.6 Gy，平均体积接受>30%Gy的患者有27.2%。90%的患者接受了50 Gy的照射。肝功能A级和B级的患者中位生存期分别为(22.5±5.1)月和(8±3.3)月。Kang等[30]基于多变量的分析认为，肿瘤反应是患者的总体生存期和带瘤生存期的唯一重要预后因素。

3.3SBRTSBRT是利用立体定向技术进行放射治疗，目的是提高定位和摆位精度。使用伽马线、电子束及质子束的适行放射治疗。通过短疗程，分次大剂量的精确放射治疗模式。对肝功能A级和B级患者的放射，相关研究表明，通过短周期、大剂量的放射治疗可以稳定和控制肿瘤生长，延长患者生存周期[31]。通过对42例不可消融治疗和手术切除的患者研究表明[32]，59.6%的患者最初达到完全缓解，26.2%的患者达到局部缓解，瘤内完全缓解和全部缓解率分别为59.6%和33.3%；整体1年和3年生存率分别为92.9%和58.6%。体部立体定向放射治疗对于无法手术治疗和消融治疗的小肝癌无疑是一种无创而有效的治疗方式。目前而言：对于不可手术切除和消融的肝癌患者或者合并门静脉癌栓的患者可以通过体外放射治疗来延长患者生存期和控制病情发展。EBRT对肝癌的具有一定的疗效，在治疗过程中，呼吸运动导致放疗靶区的变形，使放疗的疗效大打折扣。通过改进呼吸门控技术，放射性治疗的效果将获得一定程度的提高。

4 内放射治疗

内放射治疗是指将放射性粒子植入肝癌肿瘤进行的一种近距离放射治疗，包括0Y 微球疗法 107、131I 单克隆抗体 108、放射性碘化油 109、125I 粒子植入等，通过放射性粒子持续低剂量辐射，最大程度的杀伤肿瘤细胞。粒子的植入可以通过门静脉植入、下腔静脉植入、胆道内植入以及组织间植入。吴林霖等[33]通过对72例肝癌合并门静脉癌栓患者的研究表明，通过介入方式植入125I粒子可以明显延长患者的生存期。内放射治疗是一种安全、微创的手术方式，但是如何有效控制放射剂量仍值得探讨。对于能否延长患者生存周期仍需要通过长时间的临床观察。

综上所述，肝癌的局部治疗已成为肝癌整体治疗的重要组成部分。对于不可手术切除或等待移植的患者，可以通过局部治疗改善患者的预后和控制病情发展。但是局部治疗对于肝癌的远期疗效还需要进一步观察，通过选择多种局部治疗方法的同时应用，可以获得更佳的术后疗效，提高患者的生存质量。

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