氨甲环酸在全膝关节置换术中的应用进展

马国强

膝关节是人体最大、解剖最复杂、对运动功能要求最高的关节。但当膝关节炎或骨性关节炎发展到终末期时，膝关节疼痛、活动受限等问题将大大影响患者的生活质量。全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）是在全髋关节置换术的基础上逐渐发展起来的，其作为一项矫形手术，是运用工程学方法模拟人体关节，代替受损关节，通过手术置换假体，能显著缓解患者的疼痛，改善活动障碍、屈曲挛缩及内外翻畸形，恢复机械轴线，提高患者的生活质量。随着老龄化进程的不断加剧，越来越多的患者愿意接受全膝关节置换手术。然而，广泛的软组织暴露及截骨会造成大量出血，不仅会导致患者血红蛋白降低，出现贫血，影响切口愈合，给循环系统造成沉重负担；而且较大的软组织操作及术后的卧床还会对患者凝血机制造成重要影响，可能造成下肢深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT），出现肺栓塞（pulmonary embolism，PE），严重者危及患者的生命安全［1］。研究表明，初次单侧全膝关节置换围手术期失血量高达 500～2000 ml［2-4］，其中包括了不可忽视的隐形失血，输血率达 10%～62%［5，6］。现阶段临床上较多使用氨甲环酸 （tranexamic acid，TXA）来控制围手术期失血并取得了明显的效果，但有关氨甲环酸的安全性、给药途径、给药剂量以及给药时机等方面仍没有确定的临床规范，存在较多争议。该文将近年来氨甲环酸在全膝关节置换术中相关研究的进展作一综述。

1 氨甲环酸的作用

氨甲环酸化学名为反-4-氨甲基环己烷甲酸，分子式为C8H15NO2，分子量为157.21000，广泛用于预防出血的抗纤维蛋白溶解（简称：纤溶）。TXA作为止血药物常常被用在包括创伤、外科手术、拔牙、鼻衄、遗传性血管性水肿以及比较严重的月经出血等在内的很多领域［7］。TXA可抑制纤溶酶的作用，能与纤溶酶和纤溶酶原上的纤维蛋白亲和部位的赖氨酸结合部位（LBS）强烈吸附，阻抑了纤溶酶、纤溶酶原与纤维蛋白结合，从而强烈地抑制了由纤溶酶所致纤维蛋白分解。并且异常亢进的纤溶酶将会引起血小板的凝集抑制及凝固因子的分解。轻度的亢进首先导致纤维蛋白的分解。因而在一般出血时，TXA可抑制纤维蛋白分解而起到止血作用。因此，TXA在髋膝关节置换术中能够使关节腔内形成的血凝块不被纤溶酶降解，从而减少术后出血。TXA在TKA中减少出血的作用已得到充分证实，并且由于其价格低廉、容易获得，大大降低了患者的经济负担。Tuttle等［8］给予原发性全髋关节置换术和膝关节置换术患者局部氨甲环酸并进行成本效益分析。研究显示，连续591例患者，311例试验对象和280例对照者的输血率从17.5%降至5.5%，术后血红蛋白升高，血红蛋白降低，但不增加不良事件（均P＜0.001）。在计算TXA成本之后，仅凭输血成本每例患者就可以节省83.73美元。因此TXA能够降低输血率，并降低了原发性髋关节和膝关节置换术的成本。

2 氨甲环酸的给药途径

目前TXA的用法大致分为口服、静脉滴注、局部关节腔注射等。其用量及用药时间等均有所不同，其效果也不尽相同。Soni等［9］临床研究比较TKA中静脉和关节内TXA治疗的有效性，在全膝关节置换手术期间，共有40例患者接受三剂静脉内TXA治疗，40例患者使用了关节腔内TXA治疗，比较发现关节腔内TXA治疗与三剂量静脉注射在TKA中减少失血方面同样有效。Wang等［10］进行了系统回顾，对所有随机对照试验和前瞻性研究评估了原发性TKA中局部和静脉注射TXA的有效性。在确定的328篇论文中，有6项试验符合数据析取和meta分析，其中包括679例患者（739膝），发现在出血量，输血要求和血栓栓塞并发症方面，局部和静脉内给予TXA无统计学差异。Ahlberg等［11］通过研究发现，TXA静脉输注后能够快速分布于关节滑液和滑膜组织中，因此不需要采用关节腔内注射的方法。Mohammad等［12］也认为静脉注射TXA能更有效地减少血红蛋白的丢失并减少输血率。其对静脉给药、经引流管给药和关节内给药3种方式进行了比较，结果发现，3种给药途径均可减少血红蛋白的下降及引流量和输血量，但静脉途径的效果更为明显，经引流管途径则在减少术后引流量方面更具优势。但也有学者认为［13］，静脉给药后仅有少量TXA可以到达目标区域，而大部分积聚于血管外组织长达17 h，因此TXA通过局部给药可能更具优势。通过局部用药，TXA可以直接作用于用药部位，增强局部药物浓度，最大程度地减少静脉注射TXA可能带来的潜在并发症。

3 氨甲环酸的给药剂量与时机

无论是静脉给药还是关节腔的局部给药，TXA都具有良好的止血效果，但是对于最佳的用法和剂量还处于探索阶段，尚无明确统一的定论。大部分的临床试验采取的剂量介于10 mg/kg到50 mg/kg之间，或是1 g，最多见的是10 mg/kg到20mg/kg，TXA的剂量越大，止血的效果越强，术后失血量就越少，输血率也更低［14］。至于TXA的使用时机一般分为术前（上止血带前）、术中及术后。Maniar等［15］对初次接受TKA的成年患者进行了随机、多中心、平行、单盲的临床试验。患者分为三组，每组50例：第1组接受1 g局部TXA，第2组接受2 g静脉注射TXA，第3组（对照组）接受常规止血。第1组的总失血量为 1021.57（481.09）ml，第 2组的总失血量为 817.54 （324.82）ml， 第 3组 （对照组）为1415.72（595.11）ml。TXA组和对照组之间总失血量的差异具有临床和统计学意义（P＜0.001）。在探索性分析中，两组TXA组之间的差异无统计学意义（P=0.073）。17例患者经过输血。第3组输血情况明显升高（P=0.005）。不良事件组间无显著性差异。因此1 g局部TXA和2 g静脉注射TXA既安全，也比常规止血更有效，以减少初次TKA后的失血和输血要求。Wong［16］对100例患者进行随机对照双盲法研究，结果显示TXA在关节囊切口的局部应用能有效减少20%～25%的术后出血，而其研究还指出1.5 g和3 g的剂量对于术后血红蛋白水平没有统计学差异。Melvin等［17］的研究表明，在开始手术前给予最初剂量的静脉注射，术后至少一次静脉注射剂量。此外，局部TXA剂量＞2 g比低剂量更为有效。并且在全膝关节置换的患者中仅有相对较少的不良反应的报道，迄今没有研究表明该患者群体中有症状性静脉血栓栓塞事件的风险增加。刘江俊等［18］对不同剂量TXA于松止血带30 min前给予静脉滴注，结果单侧全关节置换在松止血带前30 min应用TXA不能明显减少患者置换后的隐性出血，但能够显著减少置换后总出血量、显性出血量及置换后异体血输血人数，剂量为1.5 g时更为有效，并且不会增加患者置换后血栓形成风险。

4 氨甲环酸的有效性与安全性

TXA在减少TKA围手术期失血的同时，由于其具有抗纤溶作用，理论上存在深静脉血栓形成（DVT）及肺栓塞（PE）的风险，DVT 和 PE 合称静脉血栓栓塞症（VTE）［19］。 其中 DVT是 TKA 最常见的并发症之一。血栓脱落引起的PE是未做预防的关节置换术后早期最常见的死亡原因［20］。因此在研究TXA止血作用的同时，也需要研究其临床应用中血栓事件的发生情况。诸多研究结果显示TXA在不同给药途径中，均能够降低术后失血量及输血率，但并不会增加术后深静脉血栓形成的风险。席少华等［21］通过局部与静脉滴注氨环酸证明在全膝关节置换过程中局部应用TXA和静脉应用比较能明显减少置换后出血量、降低输血量，二者均不增加深静脉血栓形成的风险。Zhang等［22］在数据库中检索了相关的随机对照试验，计算总失血量的平均差（MD），输血的风险比（RR）以及TXA治疗组与安慰剂组的并发症发生率。确定了7项随机对照试验，其中包括 622例患者（174，男性；448，女性）。所有 7项安慰剂对照随机试验的偏倚风险较低。汇总的结果显示TXA在所有治疗组中均有积极作用，总出血量显著降低（MD，-396.42 ml［95%置信区间（CI），-629.64 至-163.20］；P=.0009）。5.8%（309 例中的 18例）TXA治疗的患者需要输血，而安慰剂治疗的患者中有27.2%（313例中有85例）需要输血，差异也具有显著性（RR，0.22；95%CI，0.14-0.35；P＜.00001）。各组之间深静脉血栓形成发生率（RR，0.83；95%CI，0.35～1.98；P=0.68） 或肺栓塞发生率（RR，0.54；95%CI，0.10～2.85；P=0.46）。 因此，关节内使用 TXA可显著减少总失血量、引流量、血红蛋白减少量和输血需求，而不增加深静脉血栓形成和肺栓塞的发生率。Shen等［23］在评估TXA减少接受TKA患者围手术期失血的有效性和安全性的研究中收集了2012年5月—2013年5月接受单侧TKA的92例患者，在止血带松开之前15 min随机接受含有15 mg/kg TXA的100 mg生理盐水 （TXA组，n=46）及相同量的生理盐水（安慰剂组，n=46）。记录术中失血量、12 h手术后引流、隐性失血、总失血量、输血量、输血次数、第1、3和5天的术后血红蛋白；D-二聚体、下肢瘀斑数量、和DVT形成。共有81例患者可用于分析 （TXA组，n=41；安慰剂组，n=40）。TXA组术后12 h引流，术后24 h D-二聚体水平，总引流量，隐性失血量，总失血量和术后瘀血发生率均低于安慰剂组（P＜0.05）。TXA组术后3 d的血红蛋白高于安慰剂组（P＜0.01）。两组的输血率和DVT相似（n.s.）。因此TKA术后15 min静脉注射15 mg/kg TXA可减少围手术期失血量，并且TXA的应用与DVT风险增加无关。而Poeran等［24］进行的TXA安全性研究的结果则更为乐观。经大样本回顾性分析发现，使用与未使用TXA的患者中深静脉血栓形成的发病率分别为0.6%和0.8%，组间差异显著。说明TXA不仅没有增加深静脉血栓的发病率，更在一定程度上具有保护作用。这可能是因为TXA减少了失血以及血肿的形成，有利于患者尽早开始下床活动，从而减少了深静脉血栓的形成［8］。

综上所述，TXA作为全膝关节置换的有效止血药物，其主要临床作用包括减少置换后显性失血和隐形失血，显性失血主要包括置换术中出血及置换后引流，隐性失血主要是围手术期血液进入组织间隙以及残留在膝关节腔内造成的［25］。大量研究表明，TXA不仅能够避免术后大量输血，还能对抗因止血带作用带来的纤溶系统失衡，并且在减少失血的同时不会增加深静脉血栓及肺栓塞等并发症的发生率。虽然已经证实TXA对TKA具有显著的止血效果，但是其给药途径与给药剂量目前尚无报道证明具体使用范围可以使减少出血达到一个峰值。对于静脉滴注和关节腔注射，文献报道不一。大部分报道称静脉滴注和局部关节腔注射效果无明显差别，也有报道称静脉滴注效果更佳，还有报道称关节腔注射TXA术后药物基本不会入血，对全身影响较小，也不会增加形成下肢静脉血栓的风险。不仅给药途径与剂量没有确切定论，其适用人群亦无明确指征，这就给临床用药带了来极大的不便与困难，这都需要将来更加深入的实验和临床研究。