非甾体抗炎药防治阿尔茨海默病的研究进展＊

臧永红，张 晶，李思远，徐元杰，杨 华

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）又称老年痴呆，是一种以进行性记忆障碍和认知功能下降为特征的神经退行性疾病，AD的病理性特征主要是在中枢神经系统老年斑 （senile plaque，SP）形成、神经纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFT）、神经元丢失。此外，在AD患者的大脑中小胶质细胞的活化和炎症反应在发病机制中也起着重要作用，大量已知的炎症因子参与AD的病理炎症损伤过程［1］，如前列腺素 （prostaglandins，PGs）、 正五聚蛋白（pentraxins）、生长因子（growth factors）、补体成分（complement components）、化学因子（chemokines）、蛋白酶 （proteases） 蛋白酶抑制剂（protease inhibitors）、黏附分子（adhesion molecules）和自由基（free radical），上述炎症因子在AD发病中的作用支持了AD的炎症病因假说。长期服用常规剂量非甾体抗炎药 （nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAIDs）的类风湿性关节炎患者，AD的发生率明显降低；流行病学资料也显示，长期应用NSAIDs可降低AD发病率。但也有研究表示，NSAIDs的使用会加重AD的病情或是增加AD的患病风险。那么，NSAIDs对于AD的防治是否具有积极的作用，而这种防治作用是否与NSAIDs的使用时长、种类、时机以及AD相关基因存在着关联性？因此，该文就目前神经炎症与AD之间的关联，NSAIDs防治AD的相关研究进展做一简要综述。

1 神经炎症与阿尔茨海默病相关性

在新AD诊断标准中，将生物标志纳入到AD的诊断标准中，根据所测量的生物学特性，可以把现在广为研究的AD生物标记物分为两大类：其中一类即脑内Aβ沉积相关的生物标记物。目前，AD发病的分子学基础虽然还不是很明确，但由Aβ的异常沉积引发的神经免疫炎症在AD神经变性过程中起着核心作用，是AD中炎症反应的激发因子，它通过持续地激活炎症修复机制将正常情况下的急性炎症反应转变为慢性的炎症损伤［2］。Aβ是小胶质细胞激活的始动因素，被激活的小胶质细胞能够释放炎性因子和神经元毒性介质导致神经元损伤［3］。另外，异常沉积的Aβ沉积能刺激小胶质细胞的活化，但是只有小分子量的Aβ寡聚体才能介导小胶质细胞的活化。同时Aβ沉积并不是激活小胶质细胞的首要条件，只有具有β转角结构的Aβ能与小胶质细胞表面的蛋白相互作用，最终激活小胶质细胞，而具有β折叠结果的Aβ则不能［4］。AD患者脑中的细胞因子持续增多主要是由激活的小胶质细胞产生的。主要包括白介素-1（interleukin-1，IL-1）、白介素-6 （interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、 转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等，这些免疫因子共同参与了AD的炎症进程［5-8］。AD患者脑中的Aβ能够直接激活星形胶质细胞，而激活的星形胶质细胞能释放炎性介质，并产生细胞因子和神经毒性物质，导致局部的组织损伤、损害神经元，而且还能诱导小胶质细胞活化［9］。Aβ主要是与星形胶质细胞表面受体互相作用，通过信号传导通路激活星形胶质细胞诱导神经毒性物质的释放，导致AD神经炎症的发生。被激活的星形胶质细胞还能够产生活性氧介质，诱导Aβ产生神经毒性作用，从而激活了细胞因子，增加了Caspase-3的活化，加速细胞凋亡［10］。

2 非甾体抗炎药抗阿尔茨海默病的临床前研究

2001年，Weggen等第一次报道，将NSAIDs的保护作用与其降低Aβ分泌的能力联系起来［11］，其中吲哚美辛和双氯芬酸可以显著抑制Aβ1-42的分泌，而萘普生不能抑制Aβ1-40或者Aβ1-42的分泌。在Swedish型APP高表达的小鼠神经细胞中检测非选择性 NSAIDs 和选择性 NSAIDs［12］，结果证实了氟比洛芬和舒林酸具有降低Aβ1-42的能力［13］。但是发现塞来昔布能够增加Aβ1-42的分泌［14］，在临床试验中塞来昔布也会加重 AD 和 MCI患者的病情［15，16］。 除NSAIDs降低Aβ分泌的相关研究外，很多研究表明，部分 NSAIDs 能够干扰 Aβ 的聚集［4，17］，因为具有神经毒性且可使血管壁淀粉样病变的是聚集态的Aβ，而非游离态［4］。利用荧光光谱学和电镜技术研究了体外NSAIDs对Aβ聚集的影响，结果显示，所有研究的药物都剂量依赖性地抑制Aβ形成和伸展。而且，还剂量依赖性地使已形成的Aβ脱稳定化。这些NSAIDs的活性顺序为：布洛芬≈舒林酸≥甲氯那酸钠盐＞阿司匹林≈酮洛芬≥氟比洛芬≈双氯酚酸＞萘普生≈吲哚美辛［18］。

3 非甾体抗炎药对阿尔茨海默病的治疗作用

最初，使用NSAIDs治疗AD取得了良好的效果，临床试验中，使用正常剂量的吲哚美辛（100～150 mg）与安慰剂组相比，显著减缓了认知能力的衰退［19］。 联合使用吲哚美辛（100 mg/d）和奥美拉唑（20 mg/d），减缓了认知能力的衰退［20］。 联合使用二氯酚酸（50 mg/d）和米索前列醇［21］，但是退出率在二氯酚酸组仍很高，提示AD患者无法承受正常剂量二氯酚酸的治疗。

与非选择性NSAIDs相比，COX-2抑制剂对于AD的治疗效果甚微。塞来昔布对于AD患者的认知能力和生活质量无明显提高作用［22］。罗非昔布和萘普生在减缓认知能力衰退的临床试验中，罗非昔布组甚至比安慰剂组认知能力的衰退速度还要快（ADAS-Cog）［23］。 另一个罗非昔布的临床试验中，罗非昔布组与安慰剂组没有明显的不同［24］。使用R-氟比洛芬治疗轻中度AD患者的临床试验，产生的也是阴性结果［25］。

4 非甾体抗炎药对阿尔茨海默病的预防作用

在对1457例MCI患者使用罗非昔布的临床试验中，罗非昔布组在AD的转化率方面明显高于与安慰剂组（罗非昔布组 6.4%，安慰剂组 4.5%）［26］。另有临床试验显示，受试者计划服用三氟柳18个月，与安慰剂组相比三氟柳组在降低AD转化率和减缓认知衰退方面都有明显效果［27，28］。使用塞来昔布的临床试验中，塞来昔布能够明显改善行为和语言记忆能力［27］。对 2528 名认知正常的老人（＞70 岁）分别使用萘普生、塞来昔布和安慰剂的实验结果显示，萘普生组和塞来昔布组与安慰剂组相比都增加了AD的患病率［29］。治疗结束2年后，采用MMSE检测，给药组也比安慰剂组得分低；4年后发现萘普生组与安慰剂组相比，萘普生对67%的老年人起到了保护作用［30］。

NSAIDs的这种保护作用与使用NSAIDs的时间成正比。长期使用NSAIDs的患AD的概率要显著低于短期使用［1］。此外，AopE ε4基因也能够影响NSAIDs的保护作用。一个包含3229名受试者（＞65岁且无痴呆症状）历时10年的试验中发现，在NSAIDs的使用者中只有携带AopEε4基因的AD的发病率会下降［31］。NSAIDs的使用种类会影响NSAIDs的保护作用。对于“鹿特丹”试验的结果进行重分析时发现，能够降低Aβ1-42的NSAIDs（布洛芬、舒林酸、氟比洛芬、双氯芬酸、吲哚美辛）可以有效地降低AD的发病率，使用非阿司匹林类NSAIDs能够明显降低认知能力下降的概率［32］。NSAIDs的使用时机会影响NSAIDs的保护作用。NSAIDs能够在起始阶段推迟AD的发生，对于年轻一些的受试者能够降低AD的发病率，而对于老年受试者，AD已然发生，使用NSAIDs只能起到相反作用［4］。

综上所述，目前，从基因层面到细胞层面的研究结果均表明神经炎症与AD的发生发展有着密不可分的关联。此外，流行病学以及临床前研究都进一步证明了神经炎症在AD发生过程中发挥了重要的作用，同时亦证明了NSAIDs防治AD的有效性，但临床研究的结果却不容乐观。神经炎症是AD发生的诱因还是AD的伴生结果？既然神经炎症与AD关系密切，那么临床上NSAIDs的抗炎作用为何没有作用？分析其中原因可发现，临床试验的高度复杂性，如年龄差别、疾病病程、NSAIDs种类等都可能影响了最终治疗结果的真实性。因此，目前临床试验中的阴性结果还不足以否定NSAIDs对于AD的防治效果。

基于该文的文献调研可为后续的研究提供些许启示，比如NSAIDs的给药时长与防治AD的作用呈正相关；AD相关的突变基因能够影响NSAIDs的防治效用；NSAIDs的种类也会影响其对AD的防治作用，主要原因在于COX-1主要表达于神经胶质细胞，而COX-2则主要表达于椎体神经元；此外，NSAIDs的使用时机也是实验中不得不考虑的一个重要环节。总之，NSAIDs对于AD的防治仍然未有定论，但随着研究的深入，终将能够明确NSAIDs在防治AD过程中的作用及其机制。