胸部放疗联合吉非替尼治疗中晚期非小细胞肺癌

卢衍萍，盖龙娴，武　霞

肺癌已成为我国最常见的恶性肿瘤［1］，其发生率呈逐渐上升趋势，且发现时已处于中晚期，同步放化疗虽有一定疗效，但由于患者不能耐受同步放化疗的不良反应，因此迫切需要找寻高效低毒的治疗方案［2］。国内研究发现，在Ⅳ期非小细胞肺癌（non－small cell lung cancer，NSCLC）患者中，单纯应用胸部放射治疗可以延长患者生存时间［3］。近来研究发现，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR－TKI）在晚期NSCLC中较标准方案化疗有显著优势，且毒性低于化疗［4］。为此笔者选择目前广泛应用的EGFR－TKI药物吉非替尼联合放射治疗，对中晚期的非小细胞肺癌患者进行治疗，并对其治疗效果进行分析，现报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2012年10月—2015年10月确诊的中晚期非小细胞肺癌老年患者120例，经评估预计生存期＞6个月者；其中男70例，女50例；年龄60～80岁。均经组织病理学证实为腺癌，其中96例进行了基因检测发现EGFR基因突变，其余24例患者EGFR基因状态未知。疾病确诊均采用肺癌国际分期标准进行，临床分期为：Ⅲ期患者74例，Ⅳ期患者46例。按照随机原则分为观察组及对照组，每组各60例，两组患者一般资料比较［年龄、性别、临床分期，生活质量（KPS评分）等］无明显差异（P＞0．05）。

1.2方法观察组及对照组均采用CBCT图像引导下适形调强放疗，采用CT模拟定位，真空负压垫固定体位，三维激光灯摆位，然后用螺旋CT获取平扫及增强扫描图像，并将CT图像传输到瓦里安计划系统，根据CT扫描结果勾画靶区，计划靶区的体积轴位平面向外增加0．5 cm左右，纵向平面需向外增加 1．0 cm 左右。 剂量 50～60 Gy/25～30 次，每次剂量为2 Gy，每周放疗5次。观察组除进行上述放疗，同时给予口服吉非替尼250 mg/d，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。

1.3观察指标同一名医师及护士对所有入组患者进行跟踪随访，观察两组患者近期疗效、远期疗效、生活质量及不良反应发生情况。

1.3.1疗效观察指标（1）参照国际抗癌联盟制定的实体瘤客观疗效标准1．1版［5］进行肺病灶治疗效果及全身治疗效果评价，完全缓解（CR）为病灶完全消失且维持4周以上，部分缓解（PR）为肿瘤体积缩小≥50%且维持4周以上，稳定（SD）为肿瘤体积缩小＜50%或增大＜25%，进展（PD）为病灶增大≥25%或出现新病灶。有效率 （RR）＝CR+PR/总例数×100%， 疾病控制率 （DCR）R＝CR+PR+SD/总例数×100%。（2）放化疗不良反应分级标准。①根据WHO分级标准血液学毒性反应分级如下：白细胞0级为≥4．0×109/L、 Ⅰ级为 3．0～3．9×109/L、 Ⅱ级为 2．0～2．9×109/L、Ⅲ级为 1．0～1．9×109/L、Ⅳ级为＜1．0×109/L。血小板 0 级为≥100×109/L、Ⅰ级为 75～99×109/L、Ⅱ级为 50～74×109/L、Ⅲ级为 25～49×109/L、 Ⅳ级为＜25×109/L。血红蛋白0级为≥110 g/L、Ⅰ级为95～109 g/L、Ⅱ级为 80～94 g/L、Ⅲ级为 65～79 g/L、Ⅳ级为＜65 g/L。②美国肿瘤放射治疗协作组和欧洲肿瘤治疗研究协作组（RTOG/EORTC）放射性肺炎分级标准。急性放射性肺炎：0级：无变化；Ⅰ级：轻度干咳或劳累性呼吸困难；Ⅱ级：持续性咳嗽需要麻醉性镇咳剂，轻微活动即出现呼吸困难，但休息时无呼吸困难；Ⅲ级：严重咳嗽麻醉性镇咳剂无缓解，休息时有呼吸困难出现急性肺炎的临床表现或放射影像学改变，需间断吸氧或激素治疗；Ⅳ级：严重呼吸困难，需要持续吸氧。晚期放射性肺炎：0级：无变化；Ⅰ级：无症状或症状轻微如干咳，放射影像学轻微改变；Ⅱ级：有中度症状的肺纤维化或肺炎表现（剧烈咳嗽）低热，放射影像学有斑片状浸润改变；Ⅲ级：有严重症状的肺纤维化或肺炎表现，放射影像学有致密阴影；Ⅳ级：出现严重呼吸困难，需要持续吸氧或辅助呼吸。③根据WHO分级标准消化道反应分级。0级：无恶心呕吐；Ⅰ级：恶心无呕吐：Ⅱ级：有时呕吐，不需要治疗；Ⅲ级：呕吐需要治疗；Ⅳ级：难以控制的呕吐。

1.3.2用KPS评分法评估两组患者的生活质量评价标准为：正常生活，无症状和体征为100分；能进行正常活动、有轻微症状和体征为90分；勉强可进行正常活动，有一定症状和体征为80分；生活可自理，但不能维持正常活动或工作为70分；有时需人辅助，但大多数时间可自理为60分；常需人照顾为50分；生活不能自理，需特别照顾为40分；生活严重不能自理为30分；病重，需住院积极支持治疗为20分；病危，临近死亡为10分；死亡为0分。

1.4随访随访截止日期为2017年10月1日，患者复诊和随访内容包括体检、胸部CT、腹部超声、实验室检查、全身骨扫描和颅脑MRI等。

1.5统计学方法数据采用SPSS 19．0统计软件进行统计处理，计量资料用均数±标准差 （x±s）表示，组间比较采用配对t检验。计数资料以（%）表示，采用 χ2检验，P＜0．05 为差异有统计学意义。

2　结果

2.1疗效评价放疗结束后两组患者的RR为83．3%、50%（χ2＝9．16，P＜0．05），DCR 为 100%、83．3%（χ2＝6．48，P ＜0．05），PD 为 16．7% 、0（χ2＝8．16，P ＜0．05）。放疗后 3 个月两组患者的 RR 为 86．7%、50%（χ2＝9．86，P＜0．05），DCR 为 100%、76．7%（χ2＝7．42，P＜0．05），PD 为 23．3%、0（χ2＝11．24，P＜0．05）。 放疗结束后 1 年两组患者的 RR 为 73．3%、33．3%（χ2＝11．16，P ＜0．05），DCR 为 54% 、60% （χ2＝8．48，P ＜0．05），PD 为 10%、40%（χ2＝9．48，P＜0．05）。 放疗结束后 2 年两组患者的 RR 为 46．7%、16．7%（χ2＝8．92，P＜0．05），DCR 为 70%、43%（χ2＝9．64，P＜0．05），PD 为30%、27%（χ2＝10．62，P＜0．05）。 两者比较差异有统计学意义（P＜0．05）。

2.2不良反应两组患者治疗过程中常见的不良反应有血液学毒性反应、放射性肺炎、消化道反应等。结果显示两组患者在白细胞下降、血小板下降、贫血、放射性肺炎、消化道反应方面比较差异无统计学意义（P＞0．05），其中Ⅲ～Ⅳ度白细胞下降、血小板减少、贫血、消化道反应可通过对症治疗恢复正常，说明同时埃克替尼联合放疗与单独放疗相比，并未增加放疗的不良反应。

2.3生活质量比较两组患者放疗前、放疗结束、放疗后3个月、放疗后1年、放疗后2年生活质量KPS评分，结果提示：放疗前与放疗后观察组与对照组患者生活质量无明显差别 （t分别为 0．76、0．901，P＞0．05）。 放疗后 3 个月、放疗后 1 年及放疗后2年患者观察组患者的生活质量明显好于对照组，两组比较差异有统计学意义 （t分别为3．246、6．892、7．419，P＜0．05）。

3　讨论

中晚期非小细胞肺癌患者由于癌细胞的浸润、远处转移，容易错失最佳手术时机。放疗是治疗中晚期非小细胞肺癌的主要手段，但是在放疗后1～2年，大部分患者出现局部复发或者远处转移［6］，患者的放疗5年生存率为5%左右［7］。近年来，肺癌化疗的疗效并未取得突破性进展，而EGFR－TKI通过竞争性的抢占酪氨酸激酶区域的ATP结合位点，抑制磷酸化过程和细胞内信号传导，诱导细胞周期滞留、凋亡和抑制血管形成［8］，使晚期NSCLC患者生存期显著延长。10余年来，EGFR－TKI的研究已经取得了可喜的结果，多项大型的国际多中心临床研 究［9］均 已 证 实 ，随 后 几 项 大 型 研 究［10，11］均 通 过EGFR－TKI一线治疗对比化疗，证实了一线EGFRTKI治疗在EGFR突变患者中的疗效。以吉非替尼为代表的EGFR－TKI药物能明显提高EGFR基因突变阳性晚期NSCLC患者有效缓解率，提高生活质量，延长生存期，目前被多部指南推荐用于EGFR基因突变阳性晚期NSCLC的一线治疗和EGFR基因突变状态不明的二、三线治疗。

EGFR抑制剂还具有明确的放射增敏作用，肿瘤细胞的放射敏感度与EGFR的表达水平呈负相关，这一理论也在多项临床前研究中得到证实。有研究发现，EGFR的信号传导能诱导肿瘤细胞对放疗耐受，使EGFR失活，让肿瘤细胞对传统放疗变得敏感［12］。Martinez 等［13］报道比较厄洛替尼联合胸部放疗与单纯胸部放疗疗效的Ⅱ期研究结果，结果提示同步治疗组的 CR 率更高 （41．5%、21．4%，P＝0．046）。朱川等［14］回顾性分析了 64 例 EGFR－TKI联合胸部同步放疗治疗Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者的临床疗效及安全性，结果提示联合治疗组ORR较高（71．1%、46．2%，P＝0．02），中位 PFS 分别为 11．5 和10．1 个月（P＝0．85），中位 OS 分别为 26．7 和 23．4 个月（P＝0．32），不良反应方面两组均较轻微。 郑远达等［15］研究应用埃克替尼治疗有效的患者联合局部放疗，取得了不俗的成绩，43例患者中有13例患者生存时间超过3年，最长1例患者无瘤生存 74．1个月。

该研究将确诊的中晚期非小细胞肺癌老年患者120例随机分为观察组及对照组，两次均采用适形调强放疗，观察组除进行上述放疗，同时给予口服吉非替尼250 mg/d。比较两组患者的有效率（RR）、疾病控制率（DCR）、疾病进展（PD），结果提示观察组在放疗结束后、放疗后3个月、放疗后1年、放疗后2年的有效率及疾病控制率明显高于对照组，疾病进展明显低于对照组。观察比较两组患者治疗过程中出现的常见不良反应，在白细胞下降、血小板减少、贫血、放射性肺炎、消化道反应方面比较无明显差异，其中Ⅲ～Ⅳ度反应可通过对症治疗恢复正常，说明同时埃克替尼联合放疗与单独放疗相比，并未增加放疗的不良反应。比较患者的生活质量KPS评分，结果显示放疗前与放疗后比较两组患者生活质量无明显差别（P＞0．05）；放疗后 3个月、放疗后1年及放疗后2年观察组患者生活质量明显好于对照组，两组比较差异有统计学意义（P＜0．05）。

综上所述，中晚期非小细胞肺癌患者应用胸部调强放疗联合吉非替尼治疗，能显著提高疾病的有效率、疾病控制率，且不良反应较轻，是老年中晚期非小细胞肺癌的最佳治疗方案之一。不足之处，本研究的病例数较少，随访时间较短，最终结论有待扩大样本及延长随访时间来验证。