Brivaracetam：治疗癫痫部分性发作的辅助新药

张 玉，闫荟羽，王婷婷，周 微

0 引言

癫痫，作为神经系统慢性疾病的一种，其特征是由神经细胞在大脑内传播的偶然、过度和无序放电引起的反复发作。根据其临床表现及脑电图特征，可分为全身性发作及部分性发作。目前全世界范围内已大致有4 000万～5 000万癫痫患者。平均每一千人中就有5～10人患有此类疾病，在欧洲已多达700多万人在生命的不同时期产生癫痫发作[1]。

Biravacetam，商品名：BRIVIACT®，是由比利时优时比(UCB Pharm)公司设计并研发的第三代癫痫治疗性新药[2]，于2016年第一季度分别被欧洲及美国FDA批准上市，适用于16岁以上的青年及成年人癫痫部分性发作患者的辅助治疗[3-4]。本文结合PubMed近年收录的研究性文章及相关国外网站公布信息，对与Brivaracetam相关的作用机制、给药途径、临床研究、适用人群、不良反应等进行总结如下。

1 作用机制

突触囊泡蛋白2A(SV2A)是参与神经递质的突触囊泡的胞吐作用及调控递质释放的蛋白，并广泛分布在中枢神经系统中。布瓦西坦，作为左乙拉西坦在化学结构上的类似物[5]，具有与左乙拉西坦相类似的抗癫痫作用，即可结合SV2A发挥抗癫痫作用[6]。在一定程度上，布瓦西坦还可以抑制电压依赖性Na+通道，并抑制兴奋性神经递质的释放，进而减少癫痫性放电的持续时间和频率，减少癫痫发作[7]。此外，体外研究表明，与左乙拉西坦相比，布瓦西坦对SV2A的亲和力是前者的10倍以上，也这解释了布瓦西坦对抵抗缺氧后肌阵挛发作的体内运动障碍模型要优于左乙拉西坦[8]。

2 给药途径

通常情况下布瓦西坦给药途径包括口服及静脉注射。其中口服给药可选用片剂、口服溶液。3种剂型可相互交替使用，当口服给药不适宜时，可选用静脉注射方式，剂量及频率与口服给药相同[9]。

3 临床研究

3.1 Ⅰ期临床 Stockis等[10]在一项使用卡马西平联合或不联合丙戊酸钠慢性治疗成年癫痫患者的Ⅰ期临床试验中，使用布瓦西坦辅助治疗，并对布瓦西坦与卡马西平的药动学相互作用进行了研究。试验采用剂量递增的方式，选取成年癫痫患者18例进行分组，并从第1～4周每周按日给药50、100、200、100 mg(每日2次)方式在4周内连续给药。卡马西平及丙戊酸钠给药剂量在3个月以上保持稳定的情况下，分别于第1、8、15、22、29天及研究结束后2～3周，对体内卡马西平、卡马西平环氧化酶及二醇代谢物血药浓度进行检测。结果显示，在卡马西平单独用药组及卡马西平与丙戊酸钠联合用药组中，使用布瓦西坦均可提高卡马西平环氧化酶的血浆浓度，并且血药浓度与布瓦西坦剂量呈线性关系。此外，布瓦西坦还可反向抑制环氧化酶水解。采用卡马西平与布瓦西坦联合用药时，卡马西平血浆浓度并不会随着布瓦西坦给药浓度逐渐加大而改变，故在使用布瓦西坦联合用药时，可不必过多考虑布瓦西坦的给药剂量对卡马西平的影响。

Stockis等[11]还对口服片剂与静脉推注不同剂量布瓦西平的生物利用度与生物等效性进行研究。试验采用随机、开放标签的原则，分别对25位参与者单次口服给药10、50(参照)、75、100 mg，以及静脉推注100 mg进行药动学参数方差分析。参数包括：Cmax，最大血浆浓度；AUCt，0时至最后可计量血浆浓度-时间曲线面积；AUCinf，药-时曲线总面积。结果显示，100 mg静脉推注最大血浆浓度部分超出50、100 mg给药组限度，其他均接近一致。说明不同剂量口服片剂的生物等效性相同。而在生物利用度上，100 mg静脉推注布瓦西坦与口服50或100 mg片剂给药相似。

3.2 Ⅱb期/Ⅲ期临床 Toledo等[12]的一项布瓦西坦长期性辅助治疗癫痫部分性发作的研究中，汇总了Ⅱb期(NCT00175929/NCT00175825)及Ⅲ/Ⅲb期(NCT00490035/NCT00464269/NCT00504881/NCT01261325)临床研究有关安全性及耐受性的结果。在2 186位受试患者(97.3%癫痫部分性发作，2.7%其他类型发作)中，分别给予50～200 mg/d剂量持续给药，其中部分受试者治疗时间超过8年。2 051例(93.8%)完成了主要临床研究并继续配合完成后期随访。研究结果表明，常见的治疗性不良反应有头痛、昏迷、嗜睡、疲劳、惊厥等。最终提示，长期辅助使用布瓦西坦，可以有效治疗成人癫痫部分性发作，并表现很好的耐受性。

过半应答率(≥50% responder rate)是对抗癫痫药药效评价的一个普遍的测定。其可定义为在特定的时期中，患者癫痫发作频率下降50%以上的人数百分比[13]。尽管如此，在整个治疗期中，不同时间段均可出现过半应答患者的这种情况，过半应答率无法准确地表明癫痫发作的频率分布。此外，过半应答率的计算中还包括在治疗期中途中断治疗的患者，对后期的实际治疗情况评价产生潜在的干扰。故采用持续过半应答率(Sustained≥50% responder rate,SRR)作为治疗反应情况的评价则更为严格，即在治疗期间中任意时期，达到癫痫发作频率下降50%以上，将中止治疗的患者剔除后的患者人数百分比。同时，可对持续过半应答状态(Sustained≥50% responder rate status,SRS)的开始时间进行评价。Klein等[13]以此为题，研究了布瓦西坦治疗癫痫部分性发作3个Ⅲ期临床试验(N01253/NCT00464269，N01252/NCT00490035，N01358/NCT012613255)的有关数据。试验采用随机、双盲、空白对照的方式，3种固定剂量(50、100、200 mg/d)给药，考察了受试者SRS的开始时间及部分治疗性不良反应。分析过程以开始SRS状态直到第84天，对于中途中止治疗的受试者予以不计。经考察，相比空白组，布瓦西坦各剂量给药组受试者百分比持续上升(P≤0.003)，其中第1天就进入SRS的给药组(50、100、200 mg/d)受试者百分比分别为15.5%、18.1%、19.4%，而空白组仅为6.7%。而第7天时则为16.8%、19.9%、20.6%(空白组7.2%)。到 第14天时则为19.9%、22.0%、24.3%(空白组9.6%)。在三组研究中，布瓦西坦各剂量给药组均在第1天达到SRS(除了一项50 mg/d N01252中个例)。说明布瓦西坦在治疗过程中具有快速的治疗作用及极好的耐受性。

4 不良反应

大量的临床试验对布瓦西坦使用过程中患者产生的药物不良反应(Adverse effect，AE)进行了总结。根据不良反应性质及程度可分为治疗性不良反应(Treatment-emergent adverse effect,TEAE)，严重治疗性不良反应(Serious treatment-emergent adverse effect,SAE)。常见的TEAE不良反应有：眩晕、嗜睡、疲劳[13]、头痛[11]、恶心[14]鼻咽炎与抽搐等[12]。大多数表现仅为微度或中度，且多数与布瓦西坦本身无关。另外，有部分患者出现沮丧、失眠、易怒、焦虑、激进、紧张、睡眠错乱、甚至产生自杀的想法及行为[12]，尚无证据表明这些不良反应与大剂量给药有关。

5 适用人群

对于患有癫痫部分性发作的16岁以上青年及成年患者，布瓦西坦辅助性治疗可表现出良好的治疗作用。此外，一项对少数65岁以上不受控制的局灶性癫痫发作患者进行的Ⅲ期临床试验研究表明，布瓦西坦仍表现出良好的疗效[15]。研究表明，布瓦西坦与乙醇联合用于健康男性，布瓦西坦会提升乙醇对心理精神方面的作用，降低健康男性的注意力与记忆力，故不建议二者联合使用[16]。一项布瓦西坦对有肾功能损伤的受试者的研究表明，对于不同阶段和程度的肾功能损伤，不必调整给药剂量[17]。而另一项关于布瓦西坦对有肝功能损伤的受试者的研究表明，布瓦西坦在有肝功能损伤的机体中，其酸性代谢产物数量会增多，并减少羟基代谢物的形成，对于具有中度肝功能的患者应减少至最大日剂量的2/3[18]。

6 结语

布瓦西坦作为第三代抗癫痫辅助治疗药物，相比传统的第一代及第二代药物，与SV2A亲和力更好。大量的临床试验表明，其具有突出的耐受性。此外，布瓦西坦的不良反应小，适用人群广，长期用药后仍表现出良好的临床效能。对于其他不同类型的癫痫，也具有治疗作用。布瓦西坦在FDA及欧盟作为新药上市，是治疗癫痫史上一座崭新的里程碑。

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