临床药师参与一例阿司匹林皮肤变态反应患者脱敏治疗的实践与分析

李 哲，付 婷，赵 靖，邹 明，石 昕

0 引言

阿司匹林是心血管疾病的基础用药之一，有着不可替代的地位。然而在临床上，阿司匹林的应用会受到一定的限制，主要是由于该药有可能会导致过敏，具体表现为加重呼吸系统疾病、荨麻疹/血管神经性水肿、过敏性反应等。据流行病学统计，一般人群阿司匹林过敏反应的发生率为0.3%～0.9%[1]，其中加重呼吸系统疾病的发生率约占10%，诱导荨麻疹可占0.07%～0.2%[2]。临床上因过敏而不能接受正规治疗的患者日益增多，因此，寻求安全有效的脱敏治疗方法，对需要服用阿司匹林进行二级预防的心血管疾病患者或者高危人群具有重要的意义。我院临床药师参与了1例阿司匹林皮肤过敏患者脱敏的整个治疗过程，取得了较好的临床治疗效果，现将经验报道如下。

1 病例介绍

1.1 病史概况 患者，男，63岁，主因“反复胸闷、气短30 d，加重半个月”入院。患者50 d前因急性心肌梗死，行冠状动脉造影并植入支架1枚，术后口服阿司匹林肠溶片100 mg qd、硫酸氢氯吡格雷片75 mg qd双联抗血小板聚集，瑞舒伐他汀钙片10 mg qd调脂、稳定斑块治疗，出院后继续此种治疗方案。患者服药第15天，四肢逐渐出现大小不等的散在皮疹，伴有明显的瘙痒症状，该症状在患者同时服用上述3种药物的情况下持续1周。1周后，患者因瘙痒难以忍受，未遵医嘱自行决定停用阿司匹林肠溶片，其余药物仍正常服用，皮疹伴瘙痒症状逐渐消失。但在1周后，患者出现胸闷、气短症状，考虑为抗血小板聚集治疗不足引起，于是在医生的指导下，再次服用阿司匹林肠溶片，用药后皮疹伴瘙痒症状再次出现，故怀疑是阿司匹林引起的不良反应。由于抗血小板治疗强度不够，患者近半个月胸闷、气短加重，此次住院该患者在治疗基础疾病的同时，想寻求解决服用阿司匹林皮肤过敏的办法。患者自诉对青霉素类抗菌药物、头孢类抗菌药物、止血针等过敏，对其他药物无过敏史；无特殊家族史；无荨麻疹病史。

1.2 治疗经过 通常临床上常见患者对青霉素、头孢、磺胺等药物过敏，对阿司匹林过敏者极其少见。医生向临床药师咨询脱敏方法，临床药师查找文献，找出脱敏治疗方案。医生采纳建议，根据该患者在服用阿司匹林后出现皮肤过敏，予以Silberman方案[3]快速脱敏。

Silberman方案脱敏治疗方法：在监护室或病房进行脱敏，脱敏前不需预处理，阿司匹林剂量以倍增的方法分别取3、6、12、24、48、96 mg，服药时间分别为0、30、60、90、120、150 min。患者每次服药需仔细观察是否出现皮疹伴瘙痒等过敏反应，若出现过敏反应需停止脱敏治疗，并及时给予抗组胺药对症治疗；若无过敏反应，则继续本治疗方案。由于本院没有阿司匹林普通片剂，故选择阿司匹林肠溶片(规格100 mg/片)，并用切药片器及天平将其碾碎后分成上述所需剂量。

脱敏治疗过程如下：患者在有抢救措施并有严密监护条件的病房里开始脱敏治疗，治疗前未做预处理。患者首次口服3 mg，服药后30 min内没有发生过敏反应；第2次服药6 mg，服药后30 min内没有过敏反应；第3次服药12 mg，患者仍然很顺利。但由于患者用药依从性差，自我感觉脱敏治疗成功，过于兴奋，在还没有达到靶剂量时，第4次服药直接服用靶剂量96 mg，30 min后，患者四肢出现瘙痒，遵医嘱口服氯雷他定片5 mg后症状逐渐缓解，此次脱敏治疗失败。临床药师总结失败原因，认为脱敏治疗需严格遵守剂量倍增方法，同时患者需要提高用药依从性，不能自作主张。临床药师将此失败原因告知患者，并将脱敏治疗方案详细讲予患者。2 d后，患者再次要求脱敏治疗，并严格按照以上脱敏治疗方法按顺序依次服药，在临床药师的密切监护与指导下，患者未出现任何皮肤过敏症状，脱敏治疗成功。

为了更好地发挥药物治疗作用，此次脱敏成功后患者需长期规律使用，否则在停药2～7 d后可能会再次敏感化[4]。临床药师对患者进行用药教育，嘱咐患者阿司匹林肠溶片应尽量每日固定同一时间于餐前服用，并且在服用期间应密切监护是否有牙龈出血、皮肤瘀青瘀斑、咯血、黑便以及皮肤过敏等症状，若出现以上症状，需及时与医生或药师联系，患者表示知情。

2 讨论

2.1 阿司匹林过敏反应的判断 一般认为,激发试验是诊断阿司匹林过敏的金标准。目前激发试验主要包括静脉法、口服法和吸入法。前两者易引起严重意外的哮喘发作，吸入法较为安全有效。激发试验的用药剂量根据患者过敏程度估计，一般2 mg是安全的。若2 mg激发为阴性，可再加至20 mg激发，若仍为阴性，即可排除阿司匹林过敏。激发时应做好过敏反应严重发作的抢救准备。

由于激发试验可能会引起严重的全身反应，所以目前诊断阿司匹林过敏的方法主要是对病史的采集及评估。根据Naranjo评分表[5]，本例患者Naranjo评分为6分，可判定为很可能是阿司匹林所致的药品不良反应事件。临床药师考虑到伦理方面的因素以及激发试验可能会引起的不同程度的反应不能很好地控制，故认为没有必要进行激发试验再来证实[6]。

2.2 阿司匹林过敏反应发生机制及临床分型[7]

从病理生理角度来看，阿司匹林过敏的机制主要分为药理反应和免疫反应。药理反应是由于对COX-1的抑制，当COX-1被抑制后，前列腺素E2被迅速耗竭，5-脂氧合酶激活蛋白和5-脂氧合酶在缺乏前列腺素E2的作用时，会合成新的白三烯，并且使组胺从肥大细胞中释放出来。免疫反应是由IgE抗体介导的，阿司匹林作为一种抗原，IgE抗体对抗抗原。当重复给药时，免疫介导现象就会发生，这种组胺的释放与特异性IgE抗体的产生相关。

阿司匹林过敏常见的临床表现包括阿司匹林加重呼吸疾病(AERD)，荨麻疹或血管神经性水肿，以及全身性过敏性反应等[8]。根据这些临床表现将过敏反应分为5大类型：Ⅰ型为非甾体抗炎药(NSAIDs)诱导的鼻炎和哮喘，主要是呼吸系统的不良反应，这些反应被称作为AERD；Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型为NSAIDs诱导的荨麻疹或血管神经性水肿；Ⅴ型为NSAIDs诱导的全身性过敏反应。其中Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型为药理反应，Ⅳ型、Ⅴ型为免疫反应。Ⅱ型患者既往有慢性特发性荨麻疹(CIU)，在服用阿司匹林后会诱发荨麻疹或血管神经性水肿加重；Ⅲ型患者既往没有CIU，由多种NSAIDs诱发的荨麻疹或血管神经性水肿；Ⅳ型患者既往也没有CIU，在多次使用单一NSAID后出现，可耐受其他NSAIDs。

临床药师详细询问患者病史，得知患者是在连续服用阿司匹林第15天时出现荨麻疹，用药前无荨麻疹病史，曾经服用过其他NSAIDs，并无过敏史，故可以判定该患者阿司匹林过敏反应与IgE介导的免疫反应有关，临床分型为Ⅳ型，即阿司匹林诱导的荨麻疹。

2.3 阿司匹林过敏反应脱敏治疗 急性冠脉综合征患者对阿司匹林过敏是其面临的迫切挑战之一，1.5%的冠状动脉疾病患者对阿司匹林有不良反应[9]，导致患者停药或以其他抗血小板聚集药物(如氯吡格雷)替代。停药往往会加重病情，而长期服用氯吡格雷又会加重患者的经济负担。近年研究表明，阿司匹林过敏脱敏治疗可以降低冠状动脉疾病患者的发病率和死亡率，目前被认为是一种安全有效的策略[1]。Verdoia等[10]报道,在有完整脱敏资料的14项研究中，共发现256例阿司匹林过敏患者参与脱敏治疗，238例脱敏成功，成功率高达93%。其中29例患者脱敏过程中出现超敏反应症状，发生率为11.3%。所有不良反应均安全地应用药物干预。其中，11例患者放慢治疗或重新启动另一次脱敏治疗可以成功实现耐受。美国心脏病学会/美国心脏学会/美国心血管造影和介入学会(ACC/AHC/SCAI)的PCI指南也强调了阿司匹林脱敏治疗的重要性，推荐脱敏治疗作为处理阿司匹林过敏的一种选择。

2.3.1 脱敏机制 阿司匹林脱敏治疗是诱导对阿司匹林的临时不反应状态，或通过逐渐增加阿司匹林给药量来消除其药理和免疫反应。对于因COX-1被抑制而引起的过敏反应，其脱敏治疗机制是使白三烯产物减少，在半胱氨酰白三烯受体的监管下，肥大细胞受刺激后，使细胞外组胺和类胰蛋白酶水平减少。而对于IgE介导的过敏反应，目前脱敏治疗的具体机制尚不明确，有研究认为，其可能与青霉素脱敏机制类似，即小剂量阿司匹林与有限的致敏靶细胞作用，逐渐减少活性介质的释放[11]。

2.3.2 脱敏方法 常见的脱敏治疗方法有Scripps、Wong、Silberman、Rossini等方案[7]。①Scripps方案适用于AERD，从30 mg剂量起始，剂量序列依次为45、60、100、150、325、650 mg，给药时间间隔为3 h，总耗时2～3 d，靶剂量400～650 mg。脱敏前使用白三烯类药物预处理；②Wong方案适用于皮肤过敏者，从0.1 mg起始剂量开始，给药间隔时间10～30 min，1～2 h达到81～325 mg靶剂量。脱敏前使用抗组胺药物预处理；③Silberman方案适用于皮肤过敏者，从1 mg或5 mg剂量开始，给药间隔时间为30 min，耗时180 min或210 min，达到75～100 mg的靶剂量，该方案在脱敏前24 h需要停用β受体阻滞剂，但对于冠心病阿司匹林过敏脱敏方案中不需要常规停用；④Rossini方案对AERD及皮肤过敏患者均使用，从1 mg起始剂量开始，给药时间间隔为30～120 min，剂量序列依次为1、5、10、20、40、100 mg，总计耗时330 min，靶剂量75～100 mg，该方案不需要预处理[3]。以上方案中用于皮肤过敏者脱敏治疗的主要是Wong方案和Silberman方案。2013年，White等[12]提出，对冠心病合并阿司匹林过敏者，脱敏目标为迅速达到80 mg靶剂量。临床药师查阅大量文献找出脱敏治疗方案后，认为Silberman方案更适合该患者，并为患者设定个体化脱敏治疗方案。

3 结论

阿司匹林脱敏疗法可以作为阿司匹林过敏患者的一种安全有效的策略。在此次脱敏治疗过程中，临床药师协助医生查阅相关文献，对阿司匹林过敏患者的脱敏治疗加以学习，为患者制定合理的个体化治疗方案，确保患者用药安全，使临床药师能够更好地发挥在医疗救治团队中的协同作用。

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