硝苯地平介导药物性牙龈增生的研究进展

天津市武清区人民医院（301700）董伯娟

药物性牙龈增生（drug-induced gingival over-growth，DGO）是指患者长期服用某些药物所引起的牙龈纤维性增生和体积增大，常见的可引起牙龈增生的药物主要有苯妥英钠、硝苯地平等[1]。目前，硝苯地平作为安全有效的钙离子通道阻滞剂应用广泛，而其所导致的DGO在临床上也较为常见，国内外学者们对其进行了大量的研究，现将研究进展进行如下综述。

1 DGO的组织学特征、发病机制及临床表现

DGO的组织病理学特征主要是大量基质堆积、细胞数量增多，同时炎症细胞也参与其组织病理学的改变。国内外有大量针对DGO发病机制的相关研究，但至今仍未达成共识。DGO主要累及牙龈乳头和唇舌侧附着龈，无痛，为小球状，随着疾病的发展，增生部位逐渐联合成片甚至覆盖部分牙面。增生牙龈呈淡粉红、质韧，无出血，但当增生牙龈合并炎症存在时，此时牙龈呈分叶状，颜色为深红或暗红色、质软，出血倾向明显。

2 硝苯地平的生物学特性

硝苯地平属于二羟吡啶类的第1代钙离子拮抗剂，是目前广泛的治疗心血管疾病药物。其所导致的DGO临床上较为常见，国外文献报道患病率在6.3%～83%，国内有研究者报道患病率为49.68%[2]。

3 发病机制

3.1 胶原合成与降解失衡机制 研究发现DGO主要病理学改变为Ⅰ型胶原合成和降解的失衡，动物实验也证实这一点。其次，文献报道机体生长因子表达与DGO的发生密切相关，研究发现相较正常组和慢性牙周炎组，DGO患者的胰岛素样生长因子结合蛋白-5（IGFBP-5）以及mRNA的表达水平较高；此外，整联蛋白和钙离子异常使得成纤维细胞吞噬功能的降低可以认为是DGO发病的另一个因素，α2-整联蛋白高表达间接导致Ⅰ型胶原大量聚集，钙离子降低则是通过使α2β1整联蛋白的结合力下降而导致成纤维细胞的吞噬功能降低。

3.2 上皮细胞的增殖和程序性细胞死亡机制 增厚的棘层上皮细胞伴长钉突是DGO的组织病理学特点之一，其中上皮细胞增生过度和程序性细胞死亡抑制使细胞周期的停滞是导致大量的细胞堆积的重要原因。

3.2.1 增殖过度 目前公认的较为明确的细胞增殖标志基因是PCNA和ki-67。Cetinkaya等人证实PCNA与环孢素诱导的DGO密切相关，硝苯地平与PCNA研究较少。Saito等的研究结果显示DGO患者的成纤维细胞中Ki-67抗原平均表达百分率高于对照组。

3.2.2 程序性细胞死亡抑制 P53、BCL-2和C-MYC等基因在上皮细胞程序性细胞死亡中起到了非常重要的调控作用，三者作用机制各不相同，但相互影响，关系密切。Sait等通过检测NIF和苯妥英钠诱导DGO患者的牙龈增生组织中P53、BCL-2和c-MYC表达发现，对照组P53蛋白和C-MYC蛋白表达阴性，BCL-2蛋白仅局限于基底层内，而在增生的牙龈上皮细胞内，P53蛋白表达呈阳性，BCL-2蛋白（分布于增生上皮的基底层和基底外细胞层）以及C-MYC蛋白过量表达（主要位于基底层和基底外层），因而他们推测，P53、C-MYC和BCL-2蛋白协同作用可能与NIF和苯妥英钠诱导的牙龈增生有关。

3.3 炎症 牙龈增生处出现不同程度的上皮下炎症浸润是DGO组织病理学一个重要特点也是伴随症状。大量临床观察和体外试验结果均显示，在健康和无炎症部位并未发现DGO，该病仅发生在原有炎症表征的部位，此外研究还发现在去除菌斑等局部炎症因素、手术切除增生组织的前提下，继续规律使用硝苯地平可以防止牙龈增生的复发，因此伴随炎症或炎症的不断进展可能是导致DGO的原因。

3.4 其他 国内外多项研究证实DGO发生与发展与年龄、性别、牙菌斑等因素关系密切，其中牙龈出血指数、菌斑指数是个体发生DGO的重要危险因素。

4 治疗

关于DGO的治疗，首先根据患者基础疾病的恢复情况，停用相关药物，如病情不允许无法停药时，应咨询医生，在医生指导下更换药物或减量。其次给予DGO对症治疗，如DGO症状较轻，多采用去除局部刺激因素为主的牙周非手术治疗，如牙周治疗后应用局部和全身药物治疗控制疾病。针对牙龈炎症明显患者，应首先消除局部刺激因素，然后局部应用药物治疗，当患者炎症较重时，可根据患者情况应用全身抗生素药物，全面有效控制炎症。针对病情较为严重的患者，建议行手术切除并修整牙龈外形。

自1984年首次报道了此类病例以来，国内外学者进行了大量的临床观察和试验，然而很多方面仍未达成共识，很多假设和推论有待进一步验证。硝苯地平是目前临床上应用较为广泛的药物，探讨并总结其发病机制和治疗对后续研究和临床实践具有重要意义和价值。