HIV合并嗜血分枝杆菌感染1例

苏俊，金鑫，朱召芹

(上海市公共卫生临床中心检验科，上海 201508)

非结核分枝杆菌（nontuberculous Mycobacteria，NTM）是指结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌以外的其他分枝杆菌，迄今为止，共发现154种NTM和13个亚种，大部分为腐物寄生菌，仅少部分对人体致病[1]。嗜血分枝杆菌为NTM中的一种慢生菌，该菌是1978年Sompolinsky等[2]首次从一名患有霍奇金淋巴瘤患者的皮下伤口处分离到。因其生长需要氯化血红素或柠檬酸三铁铵（ferric ammonium citrate），故该菌在普通中性罗氏培养基和液体培养基中无法生长，给该菌的诊断及治疗带来一定的困难。由于该菌的生长对营养要求较高，其适宜的生长温度为28～32℃，某些菌株可在20℃环境生长，而在37℃环境生长不良或不生长。含10%的CO2可刺激其生长。在鸡蛋培养基或7H10琼脂（用氯化血红素或在培养基表面放1条X-因子条）上，经32℃培养2～4周可生长出光滑型或粗糙型菌落，不产生色素，即使暴露于光线下也不产生色素[3]。本病较为少见，且在常规条件下分离和鉴定病原体较为困难，迄今为止，仅有约100例报道[4]，因此无论是实验室还是临床上都对该菌引起的感染可能认识不足。本文报告HIV感染患者合并嗜血分枝杆菌感染一例，希望能提高实验室和临床上对该菌的认识。

1 病例摘要

患者女性，44岁，因“干咳气促消瘦4月，累计体重下降20斤”起初于附近医院简单诊治，病情无改善；近期气促进行性加重，伴低热20d。后至华山医院就诊，查PET提示皮下多发高代谢结节，两肺广泛炎症，因HIV抗体初筛试验（尚未确诊，未予抗反转录病毒治疗），最后至我院就诊。入院后完善检查，经HIV抗体初筛和确证试验确定患者为艾滋病人。给予诊断性抗结核治疗，后血培养鉴定为NTM感染，改为抗NTM治疗。患者消瘦、呼吸急促、皮下多发暗红色结节，直径约1cm左右，伴触痛。给予患者抗分枝杆菌治疗，尽快抗反转录病毒治疗，保肝等对症支持治疗，疗效明显，患者病情平稳。

1.1 入院后检查 超声检查（ultrasonic，US）检查结果：胆囊萎缩，胆壁水肿，右肾结石 肝、脾、胰、左肾未见明显占位性病变。胸部CT检查发现两肺感染，肺内病变新发空洞形成，弥漫肺间质病变，可呈磨玻璃样改变，逐渐出现网络状变化。两侧胸膜增厚，两侧少量胸腔积液，两侧腋窝淋巴结肿大。

血常规检测结果：WBC 3.33×109/L，RBC 3.25×1012/L，HGB 101g/L， 淋巴细胞绝对数 0.56×109/L；肝肾功能 ALT 77U/L，AST 105U/L，碱性磷酸酶237U/L，L-γ-谷氨酰基转移酶 349U/L，乳酸脱氢酶277U/L，直接胆红素 5.9umol/L，总蛋白 26.9g/L，前白蛋白82mg/L，肌酐35.4umol/L，葡萄糖7.58mmol/L，K 3.24mmol/L。 透明质酸 145.1ng/ml，Ⅲ型前胶原 85.5ng/ml，Ⅳ型胶原 67.07ng/ml。

相关免疫检验：IgA 6.59g/L，转铁蛋白1.5g/L，超敏C反应蛋白6.78mg/L，CD3百分比85%，CD8百分比73%，CD4百分比6%，CD4绝对值51cell/uL，CD45 绝 对 值 819cell/ul，CD4/CD8 比 值 0.09。CA153 48.55U/ml，癌胚抗原 5.64ng/ml，促甲状腺素4.52uIU/ml。

微生物检验：荧光染色抗酸杆菌涂片3+，一般细菌涂片找到革兰阳性球菌、阳性杆菌。真菌D-葡聚糖检测220.7pg/ml。核酸检测发现人免疫缺陷病毒核酸定量检测6.99E+04 copy/ml。抗酸杆菌涂片3+，痰培养分枝杆菌阴性，血培养分枝杆菌阳性，MPB64阴性。

检查提示患者严重免疫缺陷、低钾、低蛋白、贫血，考虑与分枝杆菌导致的摄入不足有关。至此明确诊断为“艾滋病合并NTM感染”，后因痰培养始终阴性，血培养菌株中性罗氏培养基传代培养始终无法生长，无法开展药敏试验，经全基因组测序，证实为嗜血分枝杆菌。

1.2 治疗与随访 2016年6月22日入院起初给予复方新诺明治疗，后患者痰中找到抗酸杆菌，复方新诺明改为预防治疗，停哌拉西林他唑巴坦、磷霉素，给予利福平、异烟肼、乙胺丁醇、阿米卡星、莫西沙星抗结核，此时不能排除非结核分枝杆菌故给予阿奇霉素治疗；后血培养鉴定为NTM感染，6月26日开始改为抗NTM治疗，停用利福平、异烟肼，改为利福布丁、亚胺培南西司他丁治疗，同时给予保肝及升白细胞治疗。2017年7月24日，轻度肝损，开始抗反转录病毒治疗，加用恩曲他滨、替诺福韦、多替拉韦治疗。8月5日，检查肝功能AST 44U/L，患者肝功能改善，通知家属择日出院。8月13日，给予出院，出院后继续抗NTM及抗病毒治疗，阿奇霉素片0.25/片1日1次每次2片，乙胺丁醇0.25/片1日1次每次3片，莫西沙星0.4/片1日1片，利福布丁0.15/片1日1次每次2片，总疗程不少于一年半。每两周复查血常规、肝肾功能。随访病情稳定。

2 讨论

非结核分枝杆菌广泛分布于自然环境中，人可以从环境中感染，水和土壤是重要的传播媒介[5]。非结核分枝杆菌感染最常累及肺部，仅约10%的患者累及淋巴结和软组织。嗜血分枝杆菌属于不产色素的、缓慢生长的非结核分枝杆菌，是唯一生长需要氯化血红蛋白或其他铁源的菌种[6]。嗜血分枝杆菌感染有两类易感人群，最主要的易感人群为免疫功能严重受损的病人，在这些病人中，嗜血分枝杆菌呈机会性感染。第二类易感人群是健康儿童，儿童中最常见的是颈淋巴结炎[7]。该菌至今陆续报道了近100例，大部分患者的免疫功能低下。约有50%为HIV患者，其余病例为免疫低下人员如肾或骨髓移植患者或长期进行皮质醇治疗的患者等。主要呈现播散性感染，呈多发的结节性病变。临床表现为多发的皮肤结节，可形成簇状，也可没有明确的模式，通常累及到肢体的末端，结节处可形成脓肿、瘘管和骨髓炎[8]。该菌也有从患有颈椎淋巴结病变，但没有免疫抑制因素参与的儿童患者中分离获得的报道[8]。

由于非结核分枝杆菌（NTM）对抗结核药物的耐药率很高，其生理基础是NTM细胞表面的高疏水性及细胞壁的通透屏障[9]，因此应尽早对痰分枝杆菌培养阳性者做菌型鉴定，NTM更应鉴定到种，及早发现确诊，制定合理的治疗方案，可提高临床疗效并减轻患者的经济负担。本文报道的患者后续先后使用阿奇霉素片、乙胺丁醇、阿米卡星、莫西沙星、利福布丁、亚胺培南西司他丁治疗，患者发热缓解，无干咳咳嗽，出院后继续口服阿奇霉素片、乙胺丁醇、莫西沙星、利福布丁抗NTM治疗，定期复查血常规、肝肾功能，随访病人病情稳定，临床诊疗上也支持实验室检查病原体分离结果。

由于本病较为少见，且在常规条件下分离和鉴定病原体较为困难，该菌生长需要铁离子，常规培养无法生长[10]，需用分子生物学的方法来鉴定，目前尚缺乏针对嗜血分枝杆菌的标准体外药敏试验方法[11]。对于免疫功能低下的患者，如果组织学或分泌物涂片中有大量抗酸杆菌，常规固体和液体培养始终为阴性，此时血培养为阳性的患者，需要高度怀疑嗜血分枝杆菌感染，需要进一步用分子生物学的方法（全基因组测序）来鉴定，有助于明确诊断。