手术联合氨基酮戊酸光动力治疗乳房外Paget病 对复发的影响

严建娜 吴赟 陈裕充 陈晓罡 李梁 石磊 汤依晨 王秀丽

200443上海，安徽医科大学上海皮肤病临床学院（严建娜、王秀丽）；上海市皮肤病医院皮肤外科（陈裕充、陈晓罡、李梁、汤依晨），光医学治疗科（吴赟、石磊）

乳房外 Paget病（extramammary Paget disease，EMPD）是一种少见的以表皮内具有透明胞质的Paget细胞为特征的皮肤恶性肿瘤，好发于顶泌汗腺丰富的区域，如阴囊、阴茎、会阴、肛周、腹股沟及腋窝等部位［1］。EMPD可分为原发性及继发性两种。继发性乳房外Paget病治疗的关键是寻找和治疗原发肿瘤，而原发性乳房外Paget的首要治疗方式是手术切除，但其术后复发率高。有学者认为，其病变实际范围比皮损表现范围更大［2］，以致手术切缘往往阳性或者其本身是多灶性病变。PDT治疗的机制是外源性氨基酮戊酸（ALA）能被体内的恶性肿瘤细胞或快速增殖的细胞选择性吸收、聚集，并转化为原卟啉IX，用特定波长的红光照射，能迅速杀死肿瘤细胞，而邻近的正常组织细胞不受损伤。这种治疗有消除隐性病灶，保护容貌及器官功能等优势。本研究主要比较单纯手术和术后联合ALA-光动力疗法（PDT）治疗对原发性乳房外Paget病预后的影响，为减少复发提供依据。

对象与方法

一、对象

采用前瞻性、开放性、对照研究的方法。2012年1月至2016年12月收治于上海市皮肤病医院皮肤外科38例EMPD患者，单纯手术组21例，手术+ALA⁃PDT组17例。其中男32例，女6例，男女比例5.33∶1；发病年龄54～80（65.76± 6.12）岁，病程1个月至15年，中位病程18个月。皮损特点：单发13例，占34.2%，其中阴囊9例，阴茎1例，大阴唇2例，腹股沟1例；2个或2个以上部位累及25例，占65.8%，其中阴囊及阴茎受累17例，阴囊阴茎及阴阜受累2例，阴囊阴茎及腹股沟受累者2例，大小阴唇受累者2例，大阴唇及阴阜受累者1例，阴蒂及小阴唇受累者1例。皮损面积为2.0 cm×2.0 cm～10 cm×15 cm。入选标准：门诊病理活检证实为EMPD；能定期随访并接受相关检查。排除标准：继发性EMPD；伴有淋巴结或远处转移，伴有严重的系统性疾病者；有手术禁忌证；光敏性疾病；失访者。本研究通过上海市皮肤病医院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

二、治疗方法

1.单纯手术治疗组：21例患者均在局部浸润麻醉下进行，常规消毒铺巾，美蓝沿肿瘤边界外扩1.0 cm标记切除范围，沿标记线切开皮肤、皮下，深度达脂肪层，阴囊部位达精索外筋膜，阴茎部位达深筋膜层。根据切除后缺损情况，采取不同的手术方式。阴囊、阴茎部位皮损扩大切除后缺损宽度＜5 cm可采取直接缝合，外阴部、腹股沟区缺损宽度＜4 cm直接缝合；阴囊、阴茎和或阴阜受累皮损切除后缺损面积大，行邻近皮瓣转移（阴囊皮瓣和/或包皮皮瓣）；其中1例大阴唇、1例阴阜及大阴唇受累行下腹部中厚皮片移植术。根据切除标本大小，术后切缘行4⁃6点常规病理监测，阳性者在相应的位点再次手术至阴性。

2.手术联合ALA⁃PDT治疗组：手术方式同单纯手术组，在手术切口拆线后行PDT治疗，如有术后切口感染或裂开时，待感染控制且切口愈合良好后进行。具体步骤，①治疗区域预处理：如切口表面有结痂，用石蜡油软化后，用生理氯化钠溶液浸湿棉签去除痂皮；②ALA外敷：根据创面的大小，将ALA（商品名艾拉，上海复旦张江生物医药股份有限公司）配制成20%ALA乳膏均匀涂抹在切口及切口边缘约2 cm皮肤，避光封包外敷4 h；③LED红光（欧美娜红光630 nm）照射，功率密度100 mW/cm2，照射总能量达120 J/cm2；每2周1次，共3次。

三、疗效评估及随访

手术后对手术切口情况进行评估。甲级愈合：愈合优良，无不良反应的初级愈合。乙级愈合：愈合欠佳，即愈合有血肿、积液、皮肤坏死、切口破裂等，但切口未化脓。丙级愈合：切口化脓，并因化脓需敞开切口或切开引流者。记录ALA⁃PDT治疗后对切口及周边皮肤的影响。治疗结束后，每3个月随访1次，如治疗区域局部出现新皮损，新发皮损处行病理检查，证实为EMPD，为复发。

四、统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件完成分析。计量资料服从正态分布的采用t检验完成比较；偏态分布资料采用Mann⁃Whitney检验。计数资料采用χ2检验、Fisher精确检验完成比较，复发率比较采用单侧P＜0.05为差异有统计学意义，其余均为双侧。

结 果

一、临床疗效

38例患者随访时间为（35.45±16.98）个月（12～58个月），两组随访时间差异无统计学意义（P＞0.05），其中复发8例，复发率21.1%。单纯手术治疗组复发7例，中位复发时间为9个月（6～18月）；手术联合ALA⁃PDT治疗组复发1例，复发时间为治疗结束后18个月。联合治疗组复发率明显低于单纯手术治疗，差异有统计学意义（P＜0.05）。复发时间较单纯手术治疗组有延长趋势，但差异无统计学意义（Mann⁃Whitney 检验，P=0.177）。

为了解患者的一般情况及肿瘤的大小和深度等对两组复发的影响，对两组的一般资料进行分析。两组性别和年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。单纯手术治疗组患者：肿瘤面积＜5 cm×5 cm 10例，≥5cm×5cm11例，肿瘤细胞位于表皮内14例，肿瘤细胞侵袭真皮及以下或皮肤附属器7例；手术+ALA⁃PDT组患者：肿瘤面积＜5 cm×5 cm 7例，≥5 cm×5 cm 10例，肿瘤细胞位于表皮内10例，肿瘤细胞侵袭真皮及以下或皮肤附属器7例，两组的肿瘤面积、肿瘤细胞侵袭深度比较，差异无统计学意义（均P＞0.05）。

二、不良反应

单纯手术治疗组：14例甲级愈合。图1展示1例男性EMPD患者，利用阴囊、包皮皮瓣覆盖创面，术后甲级愈合，无明显形态改变。6例患者术后为乙级愈合，5例表现为切口裂开，1例皮瓣部分坏死，经局部去除坏死组织及加强换药等处理后愈合。1例患者术后丙级愈合，经系统抗感染及局部加强换药等治疗后完全愈合。术后均未见明显畸形，无功能影响，其中1例出现增生性瘢痕，但未影响功能。

手术联合ALA⁃PDT治疗组：11例术后甲级愈合；3例为乙级愈合，表现为切口部分裂开；3例丙级愈合，经抗感染等治疗后完全愈合。17例术后ALA⁃PDT治疗者，PDT治疗时均有不同程度的疼痛或烧灼感，但均能耐受。PDT治疗后均出现局部轻微红肿，未见明显渗出、糜烂、溃疡、感染等，局部均未见明显色素沉着，无瘢痕形成。图2是1例手术后联合ALA⁃PDT治疗患者，第1次光动力治疗时疼痛较明显，但能耐受，第2、3次治疗时轻微疼痛，治疗后无糜烂、溃疡，无色素沉着等，随访3.5年未见复发。

讨 论

图1 单纯手术治疗组乳房外Paget病男性患者手术前后 1A：术前皮损；1B：术后即刻；1C：术后3个月，无明显畸形

图2 手术联合ALA⁃PDT治疗组乳房外Paget病男性患者 2A：术前皮损；2B：术后第1次光动力疗法治疗前荧光显示（原卟啉Ⅸ聚集）；2C：术后第3次光动力疗法治疗前荧光显示（非特异性原卟啉Ⅸ聚集）；2D：术后3个月，未见畸形及功能影响

目前，EMPD没有明确的治疗指南和金标准。手术切除是原发性乳房外Paget病的首选治疗方式，但是手术切除范围尚存在很大的争议，即使广泛切除，仍有较高的复发率，故大范围的皮肤缺损及较高的复发率是本病治疗的难点。Lee等［3］报道Mohs显微手术后复发率18.2%，而传统的扩大切除术后复发率36.4%。虽然Mohs显微手术复发率较低，但是对于大面积病灶的肿瘤，Mohs显微手术费用高，手术时间长，而且需要一定的技术和经验支持。Funaro等［4］认为肿瘤的复发与边缘状态无关，故支持相对保守的治疗方法。我们也认为应该综合考虑局部复发及功能重建，切除范围需结合实际皮损范围，尽量保证局部组织形态的完整，尽可能保留功能减少畸残。本研究复发率为21.1%，接近Mohs显微手术复发率。但本研究采用传统手术切除，对术中保证无瘤残余有待进一步研究。

EMPD皮损范围广泛、多灶性特征，术后复发率高，即使行Mohs显微手术，100%监测手术切缘及底缘，仍有一定的复发率。有学者通过手术后局部咪喹莫特外用减少EMPD的复发率［5］，但是缺乏对照研究。也有报道EMPD术后辅助放射治疗，局部控制良好，未见复发［6］，但放射治疗有血细胞下降、局部糜烂溃疡、放射性皮炎等不良反应，故不易被患者接受。近年来光动力疗法在非黑素细胞皮肤肿瘤中取得良好效果［7］，也是近来治疗EMPD的一种新型手段，具有消除隐性病灶，保护功能及容貌等优势。一项对133例EMPD皮损通过PDT治疗的回顾研究显示：77处显示完全缓解，52处显示部分缓解，所有患者都有满意的美容外观效果［8］，但是随访时间不超过1年。Gao等［9］回顾分析显示：手术联合光动力治疗EMPD其复发率显著低于单纯光动力治疗。也有通过术前光动力治疗显著缩小原发性非侵袭性乳房外Paget病皮损面积，减少术后复发［10］。本研究通过传统扩大手术切除，术后切缘及切缘外约2 cm行ALA⁃PDT治疗，与单纯手术治疗相比，显著减少EMPD术后复发率。此外，本研究显示，EMPD手术切口愈合良好后行PDT治疗，其疼痛程度患者均能耐受，提高患者治疗的依从性。故对于没有Mohs显微手术基础的医疗机构，传统手术联合术后光动力治疗乳房外Paget病值得推广应用。

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