人血清附睾蛋白4检测在卵巢癌诊断中的价值分析

刘联斌+周茂华++余瑛2++薛灵++李荣++王琪+周小娟+林炜

[摘要]目的 通過对卵巢癌、卵巢良性肿瘤、健康人群人附睾蛋白4（HE4）、CA125检测，探讨HE4在卵巢癌诊断中的应用价值。方法 选取赣州市肿瘤医院2015年5月～2016年12月符合入选标准的病例，采用电化学发光（ECL）检测法对57例卵巢癌患者（卵巢癌组）、49例卵巢良性肿瘤患者（卵巢良性肿瘤组）及100例体检健康者（对照组）的血清HE4水平进行检测，并与CA125的检测数值结果进行比较分析。结果 卵巢癌组的血清HE4水平为（329.7±215.3）pmol/L，显著高于卵巢良性肿瘤组的（37.6±25.3）pmol/L和对照组的（23.5±9.1）pmol/L，差异均有统计学意义（P<0.01）。HE4诊断卵巢癌的敏感度和特异度较高，不同方法联合HE4及CA125检测卵巢癌的敏感度和特异度可分别达到91.23%和95.91%，较单一肿瘤标志物的检测更具优势。结论 血清中HE4水平对卵巢癌具有较高的诊断价值，是诊断卵巢癌新的血清肿瘤标志物之一。

[关键词]人附睾蛋白4；卵巢癌；肿瘤标志物；诊断

[中图分类号] R737.31 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）1（c）-0126-03

Value analysis of serum human epididymis protein 4 in the diagnosis of ovarian cancer

LIU Lian-bin1 ZHOU Mao-hua1 YU Ying2 XUE Ling1 LI Rong3 WANG Qi2 ZHOU Xiao-juan1 LIN Wei1

1.Department of Clinical Laboratory，Tumor Hospital of Ganzhou City in Jiangxi Province，Ganzhou 341000，China；2.Department of Gynecology，Tumor Hospital of Ganzhou City in Jiangxi Province，Ganzhou 341000，China；3.Department of Pathology，Tumor Hospital of Ganzhou City in Jiangxi Province，Ganzhou 341000，China

[Abstract]Objective To explore the application value of HE4 in the diagnosis of ovarian cancer by detecting human epididymal protein 4 （HE4） and CA125 in ovarian cancer，benign ovarian tumor and healthy population.Methods From May 2015 to December 2016，the cases that conform to the criteria for admission in Tumor Hospital of Ganzhou City were selected.The serum level of HE4 of 57 cases of patients with ovarian cancer （the ovarian cancer group），49 cases of ovarian benign tumor patients （the benign ovarian tumor group） and 100 healthy people （the control group） were detected by electrochemiluminescence （ECL） detection method，and the results were compared with the detection results of CA125.Results The level of serum HE4 in the ovarian cancer group was （329.7±215.3） pmol/L，which was significantly higher than that in the ovarian benign tumor group （[37.6±25.3] pmol/L） and in the control group （[23.5±9.1] pmol/L），with significant difference （P<0.01）.The sensitivity and specificity of HE4 in the diagnosis of ovarian cancer were higher.The sensitivity and specificity of HE4 and CA125 in the detection of ovarian cancer with different methods could reach 91.23% and 95.91% respectively，which were more advantageous than that in the single tumor markers.Conclusion The serum level of HE4 has high diagnostic value for ovarian cancer，and it might be a markers in the diagnosis of ovarian cancer.

[Key words]Human epididymis protein 4；Ovarian cancer；Tumor markers；Diagnosisendprint

目前，卵巢癌是世界上引起妇女死亡的第五大原因。根据美国癌症协会（ACS）作出的详细统计[1]，每75名妇女就有1名可能患卵巢癌，每100名中就有1例死于卵巢癌。ACS统计美国平均每年约有22 000例妇女确诊为卵巢癌，并且每年约有14 000名妇女死于该病[2]。起源于卵巢上皮的卵巢上皮癌是卵巢癌中最常见的病理类型，占总病例的85%～90%。卵巢上皮癌根据病理特点又分为以下几种不同的亚型，包括浆液性腺癌、子宫内膜样腺癌、黏液性腺癌、透明细胞癌，其中浆液性腺癌临床最常见，所占比例最高。目前，只有不到20%的患者在癌症扩散至卵巢外前被早期诊断出卵巢癌，这主要是因为卵巢癌的症状并不典型[3]，因此科学家们一直在研究一种能够早期检测出卵巢癌的可靠方法。同时，常规体检、盆腔检查、家族史及症状等都应予以重视。

人类附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）是一项较新的检查项目，作为附睾分泌蛋白中的一种，其通常在卵巢癌组织中含量较高，而在卵巢良性肿瘤及其他正常组织中含量较低，临床上通常与CA125联合检验对卵巢上皮癌的筛查、诊断及预后进行临床监测[4]。本研究将实验对象分为卵巢癌患者、卵巢良性肿瘤患者、健康人三组，分别检测其血清中HE4和CA125水平，比较其内在的敏感度及特异度，研究HE4在卵巢癌诊断方面中的临床应用价值，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取赣州市肿瘤医院2015年5月～2016年12月的57例卵巢癌患者作为卵巢癌组，年龄31～79岁，平均（48.4±10.2）岁。选取同期的49例卵巢良性肿瘤患者作为卵巢良性肿瘤组，年龄34～77岁，平均（48.3±10.1）岁。选取同期的100名健康体检者作为对照组，年龄25～78岁，平均（49.6±13.5）岁。三组的年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。入组研究对象及家属均签署本研究相关知情同意书，并通过赣州市肿瘤医院医学伦理委员会批准。入选标准：①卵巢癌组病理诊断卵巢癌。排除标准 ：①家族中有恶性肿瘤史；②有心脏、肝脏、肺脏、胃等重要脏器疾患；③有肾源性疾病；④有生殖源性肿瘤，及其他恶性肿瘤。

1.2方法

凌晨采集三组受检者的空腹静脉血5 ml，分离后在-20℃保存备用。对三组受检者进行血清HE4联合CA125检测，仪器为罗氏公司E601全自动免疫分析仪，试剂盒为该公司配套所提供的试剂。

1.3观察指标及评价标准

观察卵巢癌组与卵巢良性肿瘤组、体检组HE4、CA125的检测结果，比较其差异，并分析其敏感度、特异度和诊断效率。敏感度是指在某疾病的患者中，用临床检验方法检出患者的百分率，敏感度=真阳性例数/（真阳性例数+假阴性例数）×100%；特异度是指在非某疾病的患者中，用临床检验方法排除患者的百分率，特异度=真阴性例数/（假阳性例数+真阴性例数）×100%；诊断效率是指在患病和非患病者中，用诊断试验能准确划分患者和非患病者的百分比，反映诊断试验正确诊断患者与非患者的能力，准确度=（真阳性例数+真阴性例数）/总实验人数×100%。阳性界值标准：HE4≥140 pmol/L，CA125>35 U/ml；联合检测并联实验阳性标准：HE4与CA125两个指标中任一个大于或等于其阳性临界值即为阳性；联合检测串联实验阳性标准：HE4与CA125两个指标均大于或等于阳性临界值即为阳性。

1.4统计学处理

采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用百分率描述，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1三组血清HE4和CA125水平的比较

卵巢癌组的HE4、CA125水平高于卵巢良性肿瘤组、体检组，差异有统计学意义（P<0.01）。卵巢良性肿瘤组的血清HE4、CA125水平与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

2.2血清HE4、CA125单独和联合测定对卵巢癌诊断价值的比较

卵巢癌组、卵巢良性肿瘤组共106例患者，单独检测HE4的敏感度、特异度与单独检测CA125比较，差异无统计学意义（P>0.05）。在联合检测HE4与CA125的并联试验中，其敏感度均显著高于HE4、CA125单独及串联试验组（P<0.05），特异度均显著低于其余三组（P<0.05）。在联合检测HE4与CA125的串联试验中，其特异度均显著高于并联试验组（P<0.05），与CA125、HE4单独检测的特异度比较，差异无统计学意义（P>0.05），但其敏感度较差，仅为73.68%，低于单独检测HE4的敏感度。综合评价诊断效率显示，单独检测HE4及联合并联检测HE4与CA125结果的诊断效果較高，为85.85%（表2）。

3讨论

HE4最早是在人附睾远端的上皮细胞中被发现，起初被认为具有抗炎、抗菌效果，而后随着对HT4研究的深入，发现肿瘤细胞中HE4表达更高，尤其在卵巢癌细胞中表达最高，其与卵巢癌的关系也慢慢被临床研究所重视[5]。1999年，Schummer从卵巢癌中研究表达异常的基因，第一次发现HE4在卵巢癌中高表达。2002年Cancer杂志和2003年Cell杂志发现HT4在浆液型和子宫内膜癌这两种卵巢后亚型中表达最高，Drapink等发现接近93%的浆液型卵巢癌和100%的子宫内膜癌中HE4高表达，在透明细胞癌中仅为50%，而在黏蛋白型卵巢癌中则不表达HE4[6-7]。随着对HE4基础研究的不断深入，医学基础研究者认为HE4有可能成为卵巢癌诊断的良好指标，临床工作者也开始意识到HT4在临床诊断中的作用[8-9]。近年来的研究显示，HT4不具有器官特异性，不仅存在卵巢癌组织中，还存在健康人体的生殖器官组织、结肠黏膜、唾液腺及肾脏远曲小管等组织，但在卵巢癌中升高最为明显[10-12]。endprint

CA125是Bast等于1981年在上皮性卵巢癌检测出的并且可以被OC125结合的一种糖蛋白[13]，正常卵巢组织中并不存在，但在卵巢癌中高表达，经过系列研究发现其敏感度较高，但其特异度较差。Yamashita等[14]分析对比了HT4、CA125这两个卵巢癌的优秀指标，发现敏感度更高，特异度两者都达到了95%，相差不大。Marcone等[15]发现HE4在子宫内膜异位中不会升高，但在卵巢癌及子宫内膜癌中都会升高。一系列的临床基础研究显示，HT4作为卵巢癌的诊断及监测指标具有良好的敏感度及特异度，目前已被FDA列为提示卵巢癌复发的重要指标。本研究结果显示，卵巢癌组患者的血清HT4、CA125水平明显高于对照组及卵巢良性肿瘤组，提示HT4、CA125在卵巢癌检验诊断中具有重要的作用[16-17]。

临床上提高肿瘤标志物诊断恶性肿瘤的准确度应是多种敏感度、特异度高的指标进行联合检测[18]。HT4、CA125可以互为补充对方的优缺点，能够提高卵巢上皮癌诊断的敏感度和特异度，对卵巢上皮癌的早期诊断及其他良性肿瘤的鉴别具有重要的临床意义。

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（收稿日期：2017-11-02 本文編辑：祁海文）endprint