Becker型肌营养不良下肢肌肉MRI分析

马明明 李晓东 宋 佳 李 刚 庞 咪 付 俊 杨 亮 张杰文

河南省人民医院(郑州大学人民医院)，河南 郑州 450003

Becker型肌营养不良(Becker muscular dystrophy，BMD)是抗肌萎缩蛋白基因突变引起的一种X连锁隐性遗传性骨骼肌疾病，其肌纤维膜抗肌萎缩蛋白表达部分缺失，属于抗肌萎缩蛋白病中较为少见的一种，发病率约为1/18 500新生存活男婴[1-2]。BMD临床表现与DMD类似，典型表现为缓慢进展的肢体近端为主的肌无力，但BMD起病晚，进展缓慢，且临床异质性大，诊断主要依靠骨骼肌病理及基因检测[3-5]。骨骼肌MRI因其无创性、对软组织的高分辨率以及可重复检查的优势，近年来已被较多地应用于骨骼肌疾病的诊断及病情评估中[6-10]。本次研究报道6例河南省人民医院确诊的BMD的临床特点、病理改变、基因突变以及下肢肌肉MRI结果，以提高临床大夫对该病的认识。

1 资料与方法

1．1临床资料回顾性分析2016-04—2018-05就诊于河南省人民医院神经内科经骨骼肌病理检查或基因检测确诊的6例BMD患者的临床资料。6例患者均为男性，2例有家族史，4例为散发病例。起病年龄5～30岁，病程4～10 a。6例患者中首发症状3例为活动后下肢痉挛疼痛，2例为双下肢无力，1例因体检发现CK增高而就诊。6例患者中3例有下肢无力，表现为蹲起困难，上楼梯需扶，体格检查示上肢近端肌力轻度减退，下肢近端肌力减退为主，Gower’s征阳性，股四头肌萎缩；2例仅有活动后下肢痉挛疼痛，体格检查示肢体肌力正常，无肌肉萎缩，腓肠肌肥大；1例无临床症状，体格检查示腓肠肌肥大。6例CK均升高，621～12162 U/L(正常范围50～310 U/L)。6例心脏彩超均正常，3例心电图有异常改变，表现为窦性心动过速、窦性心律不齐、QRS电轴右偏、房室传导阻滞等。见表1。

1．2方法6例患者均进行双侧大小腿3.0T MR平扫检查。充分和患者及家属沟通且患者及家属签订知情同意书后，对6位患者选取股四头肌或肱二头肌进行活检。标本经液氮低温冷冻处理后行冰冻切片，进行苏木精-伊红(hematoxylineosin，HE)、改良 Gomori三色(modified Gomori Trichrome，MGT)、油红“O”(Oil red O，ORO)、过碘酸Schiff反应(periodic acid Schiff reaction，PAS)、琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase，SDH)、细胞色素C氧化酶(cytochrome c oxidase，COX)、还原型辅酶I-四氮唑还原酶 (NADH-tetrazolium reductase，NADH-TR)、腺苷三磷酸酶(adenosine triphosphatase，ATPase)等常规组织学及酶学染色，免疫组织化学染色包括Dystrophin-N、C、R，Dysferlin，Sarcoglycan-α、β、γ、δ等。经患者及家属知情同意后取4例患者的外周血进行Dystrophin基因检测，对存在外显子缺失及重复突变的患者通过Leiden Dystrophin基因数据库分析其为阅读框内突变还是阅读框外突变。

2 结果

2．1下肢肌肉MRI特点6例患者T1像均存在不同程度的异常高信号影，T2压脂像均未见异常信号，提示下肢肌肉存在脂肪浸润。病例1双侧臀大肌、股四头肌、大收肌、股二头肌长头、半膜肌存在脂肪化改变，而缝匠肌、长收肌、股薄肌、半腱肌受累相对较轻，并可见半腱肌肥大；双小腿腓肠肌轻度脂肪浸润并肥大。病例2和病例6双侧股四头肌、大收肌、股二头肌长头、半膜肌脂肪化改变，缝匠肌、长收肌、股薄肌、半腱肌受累相对较轻；双小腿外侧部分肌肉及腓肠肌脂肪化改变。病例3、病例4及病例5大小腿肌肉未见明显异常。见图1。

2．2骨骼肌病理改变及基因突变6例患者骨骼肌病理改变为肌纤维大小不一，肌内衣结缔不同程度组织增生，可见小圆状萎缩肌纤维以及肥大变圆的肌纤维，可见坏死、再生的肌纤维。免疫组组化学Dystrophin-N、C、R染色显示肌纤维膜不同程度的表达减少，病例2骨骼肌Dystrophin染色见图2，Dysferlin，Sarcoglycan-α、β、γ、δ染色均未见明显异常。4例行Dystrophin基因检测的患者中3例为外显子大片段缺失或重复，均为阅读框内突变，1例为基因剪切位点的突变。6例患者骨骼肌病理Dystrophin染色及基因突变情况见表2。

表1 6例患者的临床资料

图1 BMD患者下肢MRI的T1WI A ：例1大腿肌肉；B：例2大腿肌肉；C：例2小腿肌肉；D：例3大腿肌肉Figure 1 T1WI of lower limb MRI in BMD patients A：the thigh muscle of Example 1；B：the thigh muscle of Example 2；C：the calf muscle of Example 2；D：the thigh muscle of Example 3

图2 例2骨骼肌Dystrophin-N、C、R染色(×100)，N染色肌纤维膜全阴性表达，C染色显示肌纤维膜表达正常，R染色个别肌纤维膜表达减弱

Figure2Example2skeletalmuscleDystrophin-N，C，Rstaining(×100)，N-stainedmusclefibermembranenegativeexpression，Cstainingshowednormalexpressionofmusclefibermembrane，Rstainingofindividualmusclefibermembranedecreased

表2 6例患者的病理及基因

3 讨论

BMD与DMD患者肌肉的受累在MRI上主要表现为脂肪化改变，国外研究表明，这类患者的骨骼肌存在一定的受累模式[11-13]，即臀大肌、大收肌最早受累且程度最重，股四头肌、股二头肌和半膜肌次之，而缝匠肌、长收肌、股薄肌、半腱肌相对不受累并肥大。这种模式可能缘于大收肌、股四头肌最早且频繁被用作离心收缩和等长收缩，而缝匠肌、长收肌、股薄肌在人体活动中主要起协调作用而受力相对较小，但也可能与解剖结构的特点相关[14-15]。有学者指出，BMD骨骼肌脂肪浸润程度与年龄、病程及体重指数(BMI)具有相关性[16]，但本组病例数较少，无法证实这些相关性。国内曾有关于BMD患者大腿肌肉MRI改变特点的研究显示，大收肌最早出现脂肪化且程度最重，股二头肌、股四头肌、半膜肌次之，而缝匠肌、长收肌、股薄肌最晚受累且程度最轻，并且与同龄的DMD患者对比发现，同龄BMD和DMD患者的大腿肌肉受累顺序大致相似，但严重程度存在差异，即DMD均重于BMD[17]。BMD临床异质性大，患者临床表现可重至严重肌无力或致死性心肌病，轻至无症状或仅有轻微症状的高CK血症[18-22]，大致可分为肢带型肌无力、骨骼肌心肌病、孤立型心肌病、股四头肌肌病、无症状或症状轻微的高CK血症这5种亚型。本组患者中病例1、病例2和病例6均存在肢体近端肌无力，属于经典的肢带型肌无力亚型，其大腿肌肉受累模式与既往研究结果基本一致[11]，即缝匠肌、长收肌、股薄肌、半腱肌相对受累较轻并肥大，因在MRI上缝匠肌、长收肌、股薄肌形似三片叶子，而肥大的半膜肌形似果实，有学者称这种现象为“三叶一果征”[23]。BMD这种特定的骨骼肌脂肪化模式对于已经出现下肢肌无力症状的患者具有重要的诊断及鉴别诊断价值。但病例2的股四头肌中股直肌相对于其他三块肌肉受累最轻，这种特征或许可以成为BMD与DMD的鉴别点。病例3、病例4、病例5临床仅表现为活动后肌肉痉挛疼痛或无症状，并无肌无力表现，属于症状轻微的高CK血症亚型，MRI上大小腿肌肉基本无脂肪浸润改变，但国外有研究发现，BMD肌力正常者已出现大腿肌肉脂肪浸润[16]，因此3例患者年龄偏小，可能大小腿肌肉受累较轻，MRI尚未出现脂肪浸润的改变，因此对其应做好下肢MRI的随访。国外曾有关于BMD小腿肌肉脂肪化程度、小腿后群肌肉横截面积与疾病严重程度的研究发现，与疾病严重程度相关的时小腿肌肉脂肪化程度，而非小腿后群肌肉横截面积，指出了小腿MRI脂肪化评分对于BMD疾病严重程度判断的重要性[24]。关于BMD小腿肌肉脂肪受累模式国内外少有研究，本组患者中2例存在肌无力症状者主要表现为小腿腓肠肌的脂肪化。有研究发现，在BMD患者的肌肉在被脂肪浸润之前应用MRS可以检测到磷酸二酯(PDE)/ATP比值的升高，这为早期BMD的诊断提供了重要依据[25]。