砷角化症伴多发性基底细胞癌一例

汪其凤 王建民 董舒炳 段香艳 王德技 樊 洁 马 英

砷角化症(arsenical keratoses)是患者常年饮用砷污染井水，服用含砷的药物，或者职业接触砷剂后，掌跖部出现点状或疣状角化过度的表现，持续数年后皮肤可出现癌变，现报道一例砷角化症伴多发性基底细胞癌并进行文献复习。

临床资料患者，男，70岁。双手足部皮疹20年，头面部、躯干、四肢皮疹10年。20年前患者双手掌、足底部出现角化性皮疹，逐渐增多，并融合成斑块。10年前胸部出现甲盖大褐色斑片，皮损逐渐扩展至躯干、四肢，1年前左侧额部亦出现类似皮损，无明显痒痛感，类似皮损累积有20余处。

体检：系统检查未见异常，浅表淋巴结未及肿大。皮肤科检查：双手掌、手指侧缘，足底部角化性丘疹，部分融合成斑片，质硬，去除表面角质，可见浅窝样凹陷(图1)。额部、躯干、四肢散在分布褐色或黑褐色扁平或高出皮面的斑片、斑块，直径最小为0.5 cm×0.5 cm，最大为5 cm×8 cm，边界清晰，部分皮损边缘堤状隆起，部分呈环形，皮损表面粗糙干燥，期间色素不均(图2)。胸背部可见多处大小不一手术瘢痕。左侧前臂部见一环形色素沉着斑，中央见色素减退(图3)。

图1 足底部角化性丘疹，部分融合成斑片，质硬，去除表面角质，可见浅窝样凹陷图2 躯干散在分布褐色或黑褐色扁平或高出皮面的斑片、斑块，部分皮损边缘堤状隆起，部分呈环形，皮损表面粗糙干燥，期间色素不均(箭头所指为右下角放大图)图3 左侧前臂部见一环形色素沉着斑，中央见色素减退

既往史：近年无明显体重下降，无高血压，无糖尿病，家族中无类似皮肤病史。患者30年前在铁矿从事采矿工作，患者工作的矿场位于中国的云南腾冲，主要开采的是火山石。

实验室检查：血常规、肝肾功能、血糖、血脂检测均在正常范围；尿常规：尿胆原(+)，余未见异常；尿砷：30 μg/L(40～100 μg/L)；TB/NK细胞：CD4+ T细胞31%，CD8+ T细胞36%，CD4+/CD8+ 0.86↓(0.9-3.60)；

肿瘤标记物：癌胚抗原CEA 0.85 μg/L，甲胎蛋白AFP 8.04 μg/L(0～10)，糖类抗原CA125 9.74 U/mL，糖类抗原CA199 8.72 U/mL，糖类抗原CA153 37.20 U/mL↑(0～35)，前列腺特异抗原PSA 0.24 ng/mL，游离前列腺特异抗原FPSA 0.13 ng/mL；免疫学检查：抗核抗体1∶100，ENA抗体谱均阴性，补体C3片段1.02 g/L，补体C4 0.2150 g/L，类风湿因子9.75 IU/mL，C反应蛋白3.28 mg/L，抗链球菌溶血素O 55.30 IU/mL。B超：肝囊肿，胆囊、胰腺、脾脏未见异常，后腹膜淋巴结未见异常；肺部CT：两肺纹理增多。皮损病理检查：(胸壁)基底细胞癌伴真皮浅层慢性炎细胞浸润，局部鳞状上皮中度非典型增生，建议临床随访(图4)。

诊断：砷角化症伴多发性基底细胞癌。

治疗：予口服阿维A胶囊10 mg日2次，配合外用他扎罗汀软膏治疗掌跖部角化性皮损。肿瘤皮损部分手术切除，其余外用5%咪喹莫特软膏日1次。2个月后患者角化性皮损略有改善，肿瘤皮损部分有消退，中央色素减少甚至部分只遗留色素沉着斑伴色素减退。目前患者继续治疗随访中。

讨论砷常被用来治疗银屑病、梅毒、特应性皮炎、哮喘、白血病等。但同时砷剂是一种公认致癌物，由于饮水、药物、职业等因素长期接触砷，通过人体皮肤、消化道、呼吸道等途径接触和摄入砷化物，可引起

图4 基底细胞癌伴真皮浅层慢性炎细胞浸润，局部鳞状上皮中度非典型增生(HE，×100，箭头所指为右下角放大图HE，×400)

皮肤、肺和膀胱等组织器官的肿瘤发生[1]，尤其在皮肤的蓄积，可出现色素沉着、皮肤角化等相关皮肤病。砷角化症可累及手掌、跖部，有时也可发生在耳部，皮损表现为手掌部角化过度，当用指甲挖去损害时，可以见到浅窝样凹陷。本病持续数年后可以癌变，常见如鲍温病、基底细胞癌、鳞癌等。通过接触砷剂的患者，发生基底细胞癌更为常见，其潜伏期可达20余年，皮损好发于头皮和躯干非暴露部位[2]。砷角化症的发病机制尚不清楚，一系列表现与体内砷含量的过度吸收和累积有关。砷相关皮肤病与患者的淋巴细胞免疫功能异常也有关，砷剂可以下调淋巴细胞以及分泌的细胞因子水平[3]。Cooper等认为砷剂能刺激角质形成细胞p38和细胞外信号调节激酶(ERK)的活化，从而刺激角质形成细胞增殖，促进DNA的合成增加，而增殖的角质形成细胞分泌转化生长因子-6(TGF-6)、表皮生长因子(EGF)等细胞因子，增强激活子蛋白-1(AP-1)、核转录因子-κB(NF-κB)活性，在炎症和皮肤癌的发病中发挥重要作用[4]。砷剂的致癌作用仍不清楚，多数认为与细胞增殖异常、氧化应激、DNA修复异常有关[5]。Tchounwou等表明，砷是一种癌基因诱导剂，被诱导的基因复制、重组、扩增并为病毒所激活，从而引起皮肤和内脏的良、恶性肿瘤[6]。

维A酸类药物对砷剂相关性皮肤病有良好疗效，它能诱导细胞分化，抑制细胞异常增殖，抑制过度角化，从而起到治疗作用[7]。对于肿瘤病灶，手术切除是治疗本病的主要方法，小的皮疹可用液氮冷冻或CO2激光治疗。Lonergan等在一例银屑病患者使用砷剂治疗后全身出现40余处非黑素瘤性皮肤肿瘤，使用5%咪喹莫特软膏，日1次，6周后肿瘤性皮损均有消退，随访3年未见复发[8]。咪喹莫特(imiquimod)属于非核苷类异环胺类药物，是一种新的免疫调节药物，它是一种TLR-7促进剂，诱导合成Thl类细胞因子，包括IFN-α，TNF-α及IL-6等，增强获得性免疫。Sauder已证明,咪喹莫特能激活朗格汉斯细胞从皮肤迁移至局部引流的淋巴结，引起朗格汉斯细胞形态学的改变；通过诱发细胞因子如IL-12，IFN等增强细胞免疫[9]。咪喹莫特处理的肿瘤细胞模型显示细胞增殖活性下降以及金属蛋白酶组织抑制剂1(TIMP-1)表达增加，后者可抑制血管产生和细胞增殖[10]。Schiessl等用5%咪喹莫特治疗47例基底细胞癌患者，日1次，每周5次，连续6周，有效率达到95.7%，经过随访17个月，复发率只有6.6%[11]。因此对于多发的基底细胞癌或者无法进行手术治疗的患者，外用咪喹莫特软膏是一种安全有效的治疗方法。

根据本例患者有明确的砷剂接触史，典型的临床表现以及组织病理检查，砷剂角化伴多发基底细胞癌诊断成立，虽然尿砷在正常范围，但由于砷剂的长期接触，刺激免疫系统可诱导产生一系列的临床表现。本例患者掌跖部的角化皮损需与点状掌跖角皮症进行鉴别，而基底细胞癌需要与皮肤Bowen病，黑色素瘤及鳞状细胞癌作鉴别，病理诊断可以支持[12]。针对该患者角化性皮损我们予以维甲酸治疗。多发性基底细胞癌，较大的皮损予以手术切除，余予以咪喹莫特软膏外用治疗，部分有消退，目前该患者还在随访中。因此，对于长期接触砷剂的人群需要加强防护，及时诊断，尽早治疗。

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