血清生长分化因子—15、C反应蛋白在慢性阻塞性肺疾病中的表达水平

王善全+刘成洲+刘同祥

[摘要] 目的 观察血清生长分化因子-15及C反应蛋白在慢性阻塞性肺疾病（COPD）中的表达水平及临床意义。 方法 回顾性分析2015年2月～2017年5月在山东省临朐县人民医院就诊的239例COPD患者的临床资料，根据病情分为稳定期患者136例，急性期患者103例，同时选取健康体检者80名，纳入对照组。所有入选者进行血清生长分化因子-15及C反应蛋白测定，观察上述指标在三组中的表达情况。同时描绘受试者工作曲线，对上述指标在诊断COPD中的灵敏度、特异性等进行分析。 结果 生长分化因子-15及C反应蛋白在对照组、COPD稳定期组、COPD急性期组中依次升高，三组比较差异有统计学义（P < 0.01）。生长分化因子-15诊断COPD急性期的曲线下面积为0.79（95%CI：0.61～0.89，P < 0.01），诊断准确率为72%。C反应蛋白诊断COPD急性期的曲线下面积为0.66（95%CI：0.51～0.76，P < 0.01），诊断准确率为61%。 结论 GDF-15和CRP在COPD患者中的表达水平明显升高，并与病情严重程度相关；GDF-15在诊断COPD中的准确性要高于CRP。

[关键词] 慢性阻塞性肺疾病；生长分化因子-15；C-反应蛋白；受试者工作曲线

[中图分类号] R563 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）01（a）-0068-04

[Abstract] Objective To observe the expression level and clinical significance of serum growth differentiation factor-15 and C reactive protein in chronic obstructive pulmonary disease. Methods From February 2015 to May 2017 in 239 cases of COPD patients in Linqu People's Hospital of Shandong Province. Grouped according to the patient's condition： 136 stable patients， 103 cases of patients in acute stage at the same time， 80 healthy volunteers were selected as control group. All patients were selected for determination of serum growth differentiation factor -15 and C reactive protein， the expression levels of the above indexes in the three groups were analyzed. The ROC curve was used to analyze the sensitivity and specificity of the above indexes in the diagnosis of COPD. Results Growth differentiation factor-15 and C reactive protein in the control group， stable COPD group， acute COPD group were significantly increased， the difference between the three groups are statistically significant （P < 0.01）. The area of growth differentiation factor-15 in the diagnosis of acute COPD curve was 0.79 （95%CI： 0.61-0.89， P < 0.01）， the diagnostic accuracy was 72%. The area under the curve of C reactive protein in the diagnosis of acute COPD was 0.66 （95%CI： 0.51-0.76， P < 0.01）， and the diagnostic accuracy was 61%. Conclusion The expression levels of GDF-15 and CRP in patients with CRP are significantly increased， and positively correlated with the severity of the disease， the accuracy of GDF-15 in the diagnosis of COPD is higher than that of CRP.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease； Growth differentiation factor-15； C-reactive protein； Receiver operating curve

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种持续性、进行性以气流受限为特征的呼吸道疾病，是世界范围内发病及死亡最高的疾病之一[1]。COPD的发生、发展有多种炎性因子参与其中，属于一种慢性气道炎性疾病[2]。COPD急性期和稳定期的治疗及预后存在显著差异，目前临床上对于COPD的分期主要以患者的症状为主，尚缺乏客观的检验指标。生长分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）是轉化生长因子（TGF-β）家族的成员之一，是由巨噬细胞等产生的一种细胞因子，在正常人体内仅有少量表达，但在氧化应激、炎性反应及缺血缺氧等条件下可大量表达，GDF-15在心力衰竭、急性肺栓塞患者血清中显著升高，常作为辅助诊断上述疾病的标志物[3]。然而，目前对于GDF-15与COPD的关系及表达情况，鲜有报道。本研究通过对GDF-15、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）在COPD患者中的表达情况进行研究，探讨其在COPD诊断中的临床价值。endprint

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年2月～2017年5月在山东省临朐县人民医院就诊的239例COPD患者，所有患者经我院医学伦理委员会批准，并由患者或其家属签署知情同意书。COPD诊断标准参照2013年版中华医学会《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》中的诊断标准[4]进行。排除癌症、严重肝肾功能不全、心力衰竭、支气管哮喘、支气管扩张患者。根据病情不同，有136例患者进入稳定期COPD组，有103例患者进入急性期COPD组。同时选取我院健康体检者80名作为对照组。三组患者年龄、性别比、吸烟史、高血压、糖尿病、体重指数（BMI）等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

1.2 观察指标

所有研究对象均空腹抽取外周静脉血10 ml，自然静置45 min后，应用离心机3000 r/min离心15 min，收集血清进行血常规、CRP、GDF-15的测定。血常规检测采用美国通用公司的细胞自动分析仪进行。CRP检测采用日本AU-640自动生化分析仪进行，方法为免疫比浊法。GDF-15的测定采用ELISA法，试剂盒购自上海西唐生物科技有限公司，使用美国全自动酶标仪进行检测。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，三组比较采用方差分析，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验；GDF-15、CRP对COPD诊断的特异性、灵敏度等则通过描绘ROC曲线进行分析，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞计数的比较

血常规中白细胞计数、中性粒细胞及淋巴细胞计数在对照组、COPD稳定期、COPD急性期依次升高，但是三组比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.2 三组患者CRP表达水平的比较

CRP在对照组中为（2.92±1.51）mg/L，COPD稳定期患者为（7.81±3.57）mg/L，COPD急性期患者为（13.21±9.64）mg/L，三组比较差异有统计学义（P < 0.05）。见图1。

2.3 三组患者GDF-15表达水平的比较

GDF-15在对照组中为（0.61±0.12）μg/L，COPD稳定期为（1.81±0.25）μg/L，COPD急性期为（2.31±0.27）μg/L，三组比较差异有高度统计学意义（P < 0.01）。见图2。

2.4 GDF-15及CRP在COPD诊断中的价值的比较

通过ROC曲线可知，GDF-15诊断COPD的最佳临界值为0.87μg/L，其在COPD急性期诊断的AUC为0.79（95%CI：0.61～0.89，P < 0.01），诊断准确率为72%。CRP诊断COPD的最佳临界值为0.77mg/L，其在COPD急性期诊断的AUC为0.66（95%CI：0.51～0.76，P < 0.01），诊断准确率为61%。

3 讨论

COPD属于一种气道炎性疾病，可分为稳定期和急性期。COPD急性期患者病情进展迅速，死亡率较稳定期显著增加，因此积极预防稳定期患者的病情向急性期发展，显得尤为重要。在临床上，COPD的诊断尚缺乏有效的检验指标。临床上常用的炎性指标有白细胞计数、CRP等。一般血常规检测，通过白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞计数，常可对患者炎症情况作初步判断。但是血常规检测临床波动及差异较大，其特异性及灵敏度均较低，不能准确反映患者的真实情况。在本研究中三组患者血常规比较差异无统计学意义。即通过血常规检测不能反映COPD的发病状态。CRP是由肝脏产生的一种蛋白质，在健康人群中，CRP的含量很低，但在机体受到感染时显著升高，可在短时间内快速升高，与感染程度呈正相关。CRP主要由5个相同的非共价键结合而成，属于对称结构的原聚体，分子量为23 kD，同时属于正五聚蛋白家族[5]。研究指出，CRP的游离端含有钙离子和胆碱磷酸的特异性结合位点，同时还含有FcRⅠ和FcRⅡ的结合位点，能在机体急性炎症的反应中发挥高效的蛋白水解抑制作用，是急性炎症的重要评估标识之一[6]。但是CRP属于一种非特异性炎症标志物，其结果易受其他因素干扰。其反应COPD稳定期向急性期的发展的准确性仍有待進一步提高。有研究认为，高敏C反应蛋白联合降钙素原检测可提高COPD诊断的准确性，但尚缺乏大样本临床观察予以证实[7]。

GDF-15是转化生长因子-β超家族的重要成员之一，其前原蛋白是一个约40 kD的前肽单体，共含氨基酸 308 个，N 端含疏水性信号肽，保守的蛋白酶水解位点和胱氨酸结构域分别位于中间和C端。研究发现GDF-15在正常人体中含量极低，不同性别人群含量无明显差异[8]。但在缺氧、缺血、心脏负荷加重及炎性反应中，GDF-15呈高水平表达，并发挥抗炎性反应、抗组织损害等保护性调节作用[9-11]。GDF-15常作为反映心血管异常的一种指标[12-18]。近年来，研究发现肺组织及肺血管内皮细胞在病理状态下可产生高水平的GDF-15。体外实验证明炎症因子、氧化应激及缺氧等刺激均能诱导肺血管内皮细胞产生GDF-15[19]。Martinez等[20]研究发现处于高水平GDF-15的人群发生心肺血管意外事件的风险是低水平者的3倍。Huseba等[21]指出，GDF-15的表达水平与COPD、肺栓塞等密切相关，并与病情的严重程度呈正相关，可作为评估病情严重程度及指导预后的一项敏感指标。在本研究中，GDF-15在对照组、COPD稳定期患者及急性期患者中依次升高，差异有统计学意义（P < 0.05），也证实了上述理论。而通过描绘患者的ROC曲线，本研究发现GDF-15对COPD急性期的诊断特异性为65%，灵敏度为79%，诊断准确率为72%。均较CRP要高。endprint

综上所述，本研究认为CRP可辅助诊断COPD的发病状态，但准确性较低。GDF-15作为COPD独立的预测因子已被相关研究予以证实。它比CRP更能全面的反映COPD患者机体的病例生理变化，可作为一项敏感指标用于COPD病情严重程度的评估及预后指导。

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（收稿日期：2017-10-24 本文编辑：任 念）endprint