磁共振扩散峰度成像对肺结节恶性和良性鉴别诊断

1.河南省平顶山市第五人民医院放射科 (河南 平顶山 467000)

2.同济大学 (上海 200000)

3.川北医学院附属医院放射科(四川 南充 637000)

王金良1 Sushant Kumar Das2张 川3

肺癌最常见的临床表现为孤立性肺结节或肺肿块。CT扫描和正电子发射断层摄影(PET)联合18F-FDG是常见的检测孤立性肺结节或肺肿块的非创伤性方法，且诊断准确性较高。有报道显示，18F-FDG PET成像鉴别良性和恶性结节的准确性约为90%[1]。也有文献显示[2]，对于分化程度较高的肺腺癌，18F-FDG PET成像容易出现假阴性诊断，而对于炎性结节，18F-FDG PET成像可能给出假阳性结果[3]。虽然利用增强CT扫描进行肿瘤血管评估有助于区分恶性和良性结节，但对于活动性肉芽肿或多血管良性肿瘤，则可能产生假阳性结果[4]。扩散加权成像可实现肿瘤的定量评估。对于恶性肿瘤，肿瘤细胞密度上升造成的扩散受限、细胞核增大伴随大分子蛋白增多、核质比上升、与正常组织相比细胞外间隙减少，这些都是肿瘤定量评估的依据[5]。但一些研究显示，ADC值在区分孤立性肺结节(SPN)方面存在限制性，可能与磁敏感伪影有关[6]。此外，与传统的扩散成像的高斯扩散假设不同，在许多生物组织中，屏障(如细胞膜)和分隔(如细胞内和细胞外间隙)可能改变水扩散的概率密度函数，因此，水扩散不一定为高斯扩散，而常常属于非高斯扩散[7]。相反，扩散峰度成像(DKI)可定量弥散偏离高斯分布的程度(非高斯扩散)。因此，与传统的扩散加权成像(DWI)相比，能更准确的评估组织微观结构环境的复杂性[8]。但目前DKI仅用于人脑组织和小型动物脑组织研究。DKI很难在高b值下达到理想的信噪比，因此很少用于其他组织和器官。在扩散加权成像中，一般需要进行参数优化避免信噪比过低对关键扩散参数结果的影响[9]。此外，肿瘤与肺组织交界处磁敏感性差异可能造成局部磁场的非均质性，从而干扰与心肺交界处伪影相似的肺肿瘤的磁共振信号。呼吸和心脏运动也可能造成其他伪影和信号损失[10]。本文为一项前瞻性研究，目的在于评估肺DKI的可行性，并分析DKI在鉴别恶性和良性结节方面，是否比传统的DWI更具优势。

1 材料和方法

1.1 研究对象该前瞻性研究纳入患者32例，共35个肺结节(18名男性、14名女性，平均年龄65.7岁，年龄范围31-88岁)。研究对象在我院放射科接受CT扫描。其中3名患者有2个肺结节，其余29名患者为孤立性肺结节。纳入标准如下：CT扫描发现1至2个肺结节，大小为10.0～30.0mm，需要接受进一步检查；CT扫描未发现结节钙化；纳入实质性或半实质性结节，但排除单纯肺毛玻璃样病变；未接受组织学诊断；无免疫缺陷史。

1.2 设备与检查方法利用3.0-T MR扫描仪(GE Signa Discovery 750 HD，美国GE Healthcare)，使用标准的32通道相控阵射频体线圈(GE Healthcare)进行MRI扫描。扩散加权成像前，采集传统的MRI图像，图像由轴位脂肪抑制的周期性旋转重叠平行线(PROPELLER)T2加权(T2W)序列(重复时间TR，3529ms；回波时间TE，73ms；激励次数NEX 2次；层厚，4.0mm；层间距，1.0mm；矩阵，352×320；视野FOV，36.0×36.0cm2)和轴位LAVA Flex T1加权(T1W)序列(TR/TE，3.8/1.1ms；NEX 1；层厚，5.0mm；层间距，1.0mm；矩阵，260×192；视野FOV，34.0×34.0cm2)组成。在T1W和T2W图像基础上，采集肺结节的横切面扩散图像。DKI方法为呼吸门控、单次激发、自旋回声、回波平面成像(EPI)DKI加轴面脂肪抑制。共采用30个扩散梯度磁场施加方向，每个方向3个b值(0、500和1000s/mm2)。其他成像参数如下：层厚/层间距6.00mm；TR/TE，8000.0/72.8ms；FOV，36.0×28.0cm2；矩阵128×128；NEX 1；持续时间6-8min(取决于患者的呼吸频率)。为了采集标准DWI图像，利用以下参数获得单次激发EPI脉冲序列：TR/TE，3000～4500/65ms；3个正交方向的弥散梯度编码；b值0和800s/mm2；FOV，36.0×28.0cm2；矩阵，128×128；NEX，1；持续时间，6-8min。

1.3 图像分析首先，肉眼辨别多向扩散图像中的伪影和失真情况。将胸廓轮廓描绘至b0图像，定量分析涡流失真，并将它们拷贝至扩散加权图像。我们未发现由弥散梯度造成的明显涡流失真。两名具有6年以上胸部MRI经验的医生。两名医生不知道病例的病理学结果，他们利用FUNCTOOL软件(Function tool 4.4,GE Healthcare)在工作站上独立进行感兴趣区(ROI)测量。观测者1进行了2次测量，而观测者2进行了1次测量。对于每次测量，参考T2W图像或CT图像，在标准DWI数据集轴位b0图像的不同层面(取决于病变的厚度)手动描绘4个ROI(取决于病变的大小，范围为40.0～65.0mm2)，远离病变中的坏死或空洞。利用评估软件自动完成从DWI到DKI的转换，确保ROI面积一致，且描绘至同一个解剖学位置(图1)。计算MK和ADC值的平均值和标准差，作为4个ROI的平均值。本文主要关注MK和ADC值鉴别恶性和良性肺结节的准确性，因此没有报道其他可能从数据中得到的DKI参数。

1.4 统计学分析利用SPSS软件包(Version 20.0；SPSS Inc.)进行统计学分析。绘制工作特征曲线(ROC)，确定最佳阈值，从而评估MK和ADC值鉴别恶性和良性肺部结节的能力。测量重复性指相似条件下重复测量的一致性程度。两名观测者内可重复性，即观测者1(Obs.1a和Obs.1b)重复测量间的差异，以及两名观测者间重复性，即观测者1(Obs.1a)的重复测量和观测者2(Obs.2)进行的一次测量的差异，利用ICC值和Bland-Altman图法评估。ICC值大良好。

2 结 果

组织病理学结果显示，在35例孤立性肺结节中，恶性结节20例，良性结节15例。在20例恶性结节中，鳞状细胞癌9例，腺癌7例，小细胞癌2例，转移性肺癌2例。在15例良性结节中，肉芽肿5例，结核球3例，细菌性肺炎2例，肺脓肿1例，炎性结节2例，纤维性结节1例，机化肺炎1例。病变的平均MK和ADC值，对于每次测量，恶性病变的平均MK值均显著高于良性病变，而ADC值则显著低于良性病变(P＜0.05)(表1和2)。第一次测量时(Obs.1.a)恶性病变的平均MK值为(0.92±0.18)vs.(0.69±0.10)，第二次测量时(Obs.1.a)恶性病变的平均MK值为(0.89±0.14)vs.(0.74±0.13)；对于第一个观测者，第一次测量时恶性病变的ADC值为(1.22±0.15)vs.(1.39±0.15)×10-3mm2/s，第二次测量时恶性病变的ADC值为(1.20±0.16)vs.(1.41±0.12)×10-3mm2/s。

对于第二个观测者，恶性和良性结节的平均MK值为(0.97±0.20)vs.(0.65±0.12)，而恶性和良性结节的ADC值为(1.19±0.20)vs.(1.44±0.10)×10-3mm2/s。图3为恶性和良性结节的MK值和ADC值的比较。

DKI和DWI的诊断效能，根据2名观测者的测量，MK值鉴别恶性和良性肺结节的敏感性和特异性均高于ADC值。观测者1两次测量的MK值的诊断准确性分别为85.71%和80.00%。且阈值分别为0.74和0.78；每次测量的敏感性和特异性分别为85.00和80.00%，以及86.66和80.00%。观测者1两次测量的ADC值的诊断准确性、敏感性和特异性分别为77.14、80.00和75.00%、80.00、80.00和80.00%。两次测量的ADC值的阈值分别为1.84和1.76。对于观测者2，MK值和ADC值的诊断准确性分别为82.85%和80.00%，且阈值分别为0.80和1.86。在该MK阈值下，敏感性和特异性分别为80.00%和86.66%；对于ADC值的阈值，敏感性和特异性分别为80.00%和75.00%。表3和表4分别为MK值和ADC值的诊断效能。图6为每个观测者的ROC曲线。

观测者内和观测者间可重复性，对于恶性和良性结节，MK值两次测量的观测者内一致性均较高(ICC分别为0.76和0.72)；ADC值两次测量的观测者内一致性对于恶性结节较高(0.75)，对于良性结节(0.81)非常高(表1)。对于恶性和良性结节，观测者间可重复性均非常高(ICC分别为0.87和0.86)。对于ADC，恶性结节的ICC值较高(0.79)，而良性结节的ICC值非常高(0.85)(表2)。图7为观测者间和观测者内测量的Bland-Altman分析结果。

3 讨 论

本文的研究结果显示，肺部DKI可用于常规临床检查。在肺部DKI中恶性结节的MK值比良性结节显著升高，这说明非高斯扩散效应(即细胞复杂性较高)较为显著。此外，不同测量间的观测者内和观测者之间一致性比较高，但MK值(DKI成像)的诊断准确性与标准DWI成像的ADC值相比，并无显著性差异，与ADC值相比，MK值的曲线下面积并没有显著上升。虽然本文显示肺部DK的可行性，且MK值具有临床意义，但是仍需要大宗样本量研究，进一步证明肺部DKI临床应用的价值。

目前，动态对比增强MRI(DCE-MRI)是肺部结节较为常用的评估方法，但是对于强化明显的良性肿瘤与恶性肿瘤，单凭增强扫描和形态学特征很难区分[11]。扩散加权成像MRI-DWI可弥补DCE-MRI在这方面的缺点，且无需注射对比剂，因此更适合多重纵向随访研究，监测肿瘤生长及治疗效果。目前，仅有少数研究利用传统DWI对肺部肿瘤进行定量评估，且研究结果常常不一致[12-17]。大多数研究报道的诊断准确性较高，一般高于80%[14]，但仍有少部分研究的诊断准确性低于80%[12-17]，甚至有些研究无法有效鉴别肺部恶性和良性病变。在这些研究中，ADC值的阈值变化范围为0.834×10-3-1.4×10-3mm2/s。本文报道的诊断准确性与其他DWI研究一致(18-20)，ADC值在其他研究报道的范围内。Ohba等[18]采用3.0T MRI，其报道的ADC值略高于本文中的ADC值。此外，Ohba等报道的3.0T DWI的ADC值高于1.5T DWI的ADC值。本文与Ohba等研究的差异可能来自纳入病变的病理学特征差异，以及DWI成像方法差异。例如，若b值低于600s/mm2，则可能受灌注效应的影响，若b值较高，则可能增加失真和磁敏感伪影的概率[19]。因此，本文将b值设置为800s/mm2。其他b值也许比该值更合适，有待进一步研究确定。ADC值不一致的另一个原因可能在于，磁敏感伪影使我们无法准确测量靠近包含气体的器官病变的ADC值。孤立性肺结节可能包含气体，从而影响了ADC的准确测量[20]。Bernardin等[21]研究显示，对于小于2.0cm的病变，ADC值的可重复性较低。以上原因均可能影响本文的研究结果。

表1 MK值和ADC值的观测者内可重复性（Obs. 1a： Obs. 1b）

表2 MK和ADC值的观测者间可重复性（Obs. 1a： Obs. 2）

表3 MK值鉴别恶性和良性肺结节的诊断效能

表4 ADC值鉴别恶性和良性肺结节的诊断效能

图1-4 一名61岁男性右下叶肺部鳞状细胞癌的图像，该患者的诊断为真阳性；图1 轴位脂肪抑制T2W PROPELLER图像显示右肺下叶有一个肿块；图2 DWI图像和图3 MK图来自患者该的轴位胸部DKI，图像显示ROI位于病变内；图4 CT引导下肺穿刺活检的病理照片，为肺内鳞状细胞癌。肿瘤细胞排列紧密，细胞质稀少。

图5 两名观测者平均峰度和ADC值的箱形图。良性结节和恶性结节的第一个观测者MK（a）和ADC（d）值的第一次观测结果和MK（b）和ADC（e）值的第二次观测结果，以及第二个观测者MK（c）和ADC（f）值的一次观测结果之间均存在显著性差异（P＜0.05）。*=异常值。

图6 两名观测者平均峰度（a）和ADC值（b）鉴别恶性和良性肺部结节的ROC曲线。蓝线为观测者1第一次测量（Obs. 1a）的AUC，绿线为第二次测量（Obs.1b）的AUC；黄线为观测者2一次测量（Obs.2）的AUC。

图7 两名观测者重复观测差异的Bland–Altman分析。对于恶性结节的MK（a）和ADC值（c）以及良性结节的MK（b）和ADC值（f），观测者1的第一次测量vs.第二次测量；对于恶性结节的MK（c）和ADC值（g）以及良性结节的MK（d）和ADC值（h），观测者1的第一次测量和观测者2的一次测量对比。

目前，DKI较少用于肺结节的成像研究。本文中，虽然MK值的诊断准确性与ADC值相比并没有显著提高，但是用于肺结节的鉴别时，MK值比ADC值略高，说明DKI也许能更准确的评估肺部肿瘤，所以该结论有待进一步研究。

本文采用了呼吸门控方法进行扫描(而非屏气法)，此方法与屏气式DW-MRI相比，呼吸触发扩散加权MRI(DW-MRI)不但能提高图像质量，而且能避免图像重合不良。

有些脑部DKI研究建议将最大b值设置为2000～2500s/mm2，由于信噪比和横向驰豫信号快速衰减的原因，该b值并不适用于其他器官(除头部外)。与头部线圈相比，柔性表面线圈的敏感性较低，造成组织的信噪比下降，而在这些组织中T2横向驰豫时间较短，导致横向驰豫的信号衰减较快[22]。也有一些研究者将DKI用于肾、前列腺和颈部区域的成像，发现b值为600～1500s/mm2时，即可满足DKI参数测量要求[23-26]。因此，本文将b值设置为1000s/mm2，便于在信噪比和DKI参数的准确定量之间达到平衡。我们还使用了以缩短回波时间(72.8ms)，提高重复时间(8000ms)，来提高信噪比。

本文存在以下局限性。①本文的研究结果仅为初步结果，还需要进行较大队列的多中心研究。②很难避免肺部结节DWI图像上磁敏感伪影的出现。虽然我们采用了呼吸门控的方法，但呼吸运动和心脏运动造成的伪影仍然无法避免。③病变中央坏死的边缘可能太薄，无法准确勾画ROI。为了提高信噪比，我们在DKI成像中使用了较高的层厚(6.0mm)，也可能会影响测量结果。

综上所述，肺部DKI可以应用于常规临床检查。DKI成像与传统ADC值相比，能更好的提高恶性和良性肺结节鉴别诊断的可信度。但需要进一步的更多大样本研究，更全面的分析DKI成像研究，为临床应用提供非创伤性检查方法。

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