阿尔茨海默病脑血流灌注特点与认知功能的相关性研究

石河子大学医学院第一附属医院CT、MRI室 (新疆 832000)

唐富强 王成伟 尹 喜

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是痴呆的最常见类型，约占全部痴呆病例的60%～70%[1]。随着世界人口的老龄化趋势，认知障碍在老年人的发病率也不断增高，据统计我国在2016年约有700万人遭受阿尔茨海默病的折磨，并以每年1.4%的速度不断增长[2]；阿尔茨海默病严重影响患者及照顾者的生活质量，且尚缺乏有效的诊断方法，临床常用的神经心理学检查易受主观因素影响[3]。磁共振三维动脉自旋标记(Arterial Spin Labeling，3D-ASL)是一种以标记血中氢质子为内源性示踪剂的灌注成像技术，通过标记血的氢质子流量，实现了全脑灌注成像，本研究通过该技术定量测量AD患者及健康对照组皮质脑血流量并与受试者认知功能做相关性研究，探讨ASL技术对AD的应用价值。

1 材料和方法

1.1 研究对象入选2016年2月～2017年3月间石河子大学第一附属医院门诊及住院有明确诊断的AD患者20例(AD组)，其中包括男11例，女9例，年龄64～81，受教育程度均为初中及以上；对照组(NC组)为在我院同期就诊的认知功能正常的老年人，共20例，并要求性别、年龄、文化程度与实验组相匹配。

1.2 阿尔茨海默病患者的纳入排除标准

1.2.1 入选标准：入选者均由临床医师诊断为AD，诊断标准为NINCDS—ADRDA可能AD的诊断标准，且符合NIA-AA核心临床诊断[4]，所有AD患者均行蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)证实有不同程度认知损害，经神经内科及精神科的系统检查，排除其他疾病引起的认知减低。

1.2.1 排除标准：实验组的排除标准为：(1)Hachinski缺血指数量表得分≥4分；(2)合并抑郁等精神疾患，抑郁量表评分≥21分；(3)合并可能引起认知功能障碍的其他神经系统疾病(如脑肿瘤、帕金森病、脑炎、癫痫等)；(4)合并脑外伤引起的认知障碍；(5)合并甲状腺功能异常、重度贫血、严重感染等可能影响认知功能的疾病；(6)合并有精神病史；(7)患者体内有金属异物，或者自制力差，不能配合检查。

1.3 正常对照组的收集纳入同期在本院就诊的认知功能正常的老人为对照组，并要求性别、年龄、文化程度与实验组相匹配。

1.4 扫描参数及量表采集方法本研究采用GE 3.0T磁共振成像仪和配套的8通道相控阵头部线圈。所有患者扫描前均被详细告知注意事项，为保证图像质量，要求每位被检者安静地平躺在检查床上，并配备耳垫做隔音处理，保持头部不动，直到扫描结束。扫描序列：先行常规MRI头颅序列扫描，包含轴位T1 FLAIR、轴位T2WI、轴位T2 FLAIR、轴位DWI Asset、矢状位FSE/T2WI；接着行3D-ASL灌注成像，成像扫描参数为：TR=4632ms，TE=10.5ms，3D Spiral快速自旋回波，Spiral采集采用8个螺旋臂，每个臂采集512个点，采集与标记时间间隔(post labeling delay，PLD)1525ms，标记后延迟时间采1525ms。

1.4.1 图像分析及数据处理：将所有受试者扫描的原始数据推送至GE MR ADW4.6工作站进行移动校正及降噪处理后，用工作站Functool软件，进行数据重建后处理。得出所有病例3DASL的脑血流(Cerebral Blood Flow，CBF)图。结合常规序列扫描图像，分别测量双侧额叶(Frontal Lobe)、颞叶(Temporal Lobe)、顶叶(Parietal Lobe)、枕叶(Occipital Lobe)及双侧小脑(Bilateral Cerebellum)的皮质脑血流，及后扣带回(After the Buckle Back)、双侧基底节(Basal Ganglia)等区域进行测量，为确保数据的标准、统一，要求ROI大小一致，并以镜像对称的方式放置圆形ROI，每一部位的ROI信号强度值均测量3次，并取其平均值记录，均由2位具有10年以上工作经验的影像科医师独立判读影像检查结果，对磁共振3DASL伪彩图进行双盲定性分析并达成一致意见，为减少测量误差，放置ROI时应避开大血管、静脉窦、脑沟及脑裂。

1.5 临床认知功能评价方法临床病史由具备多年工作经验的临床医生采集，每位受试者的临床病史至少应该包括全面的体格检查及影像学检查。所有受试者认知功能测试均在扫描前40分钟完成，每位研究对象均由同一位神经心理测验员在安静、独立的房间内一次性完成 MoCA，剔除不配合或不能坚持完成量表测试者。本研究应用的MoCA量表是一种非常简单的认知功能筛查工具，它通过空间与执行功能(Visuospatial and executive function，EF)、命名(Naming，NAM)、注意力(Attention，ATT)、语言功能(Language，LANG)、抽象概括能力(Abstract，ABS)、记忆能力(Memory，MEM包括瞬时记忆及近记忆)、定向力(Orientation，ORT)7个方面对认知功能综合评价。

1.6 统计学方法所有数据均采用SPSS 19.0进行统计学分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。两组间不同脑区CBF及各认知域MoCA评分以(±s)表示，通过独立样本t检验比较组间CBF及认知差异，并对二者进行双变量相关分析。

2 结 果

2.1 AD组、NC组一般资料及MoCA评分比较两组的年龄、性别、受教育年限，差异均无统计学意义(P＞0.05)(表1)，两组MoCA总分比较差异具有统计学意义(P＜0.05)(表1)，两组间的MoCA评分值在视空间与执行功能(Visuospatial and executive function，EF)、命名(Naming NAM)、注意力(Attention，ATT)、语言功能(Language，LANG)、抽象概括能力(Abstract，ABS)、记忆能力(Memory，MEM)、定向力(Orientation，ROT)等7个方面的差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

2.2 脑血流信号强度分析AD组较NC组在右侧颞叶、双侧额叶、顶叶、枕叶、后扣带回、基底节区及小脑的脑血流量(cerebral blood flow，CBF)有不同程度降低，且差异具有统计学意义(P＜0.05)，在左侧颞叶的差异无统计学意义(P＞0.05)，见表3。

表1 AD组与NC组一般资料及MoCA评分比较

表2 各认知域组间评分比较

表3 AD组、NC组各脑区血流信号强度比较

2.3 多部位脑灌注信号强度测量值与Mo CA评分相关性分析通过对双侧额叶、颞叶、顶叶、枕叶、小脑、后扣带回、双侧基底节的CBF与MOCA评分进行双因素相关分析，结果显示：全部脑区的CBF与MoCA总评分成正相关(r=0.06～0.939，P＜0.05)，见表4。

表4 AD组与NC组脑血流信号强度与MO CA评分相关性

3 讨 论

3.1 3D-ASL技术对AD的应用价值本研究结果显示AD组较NC组灌注明显减低，主要以双侧颞叶、后扣带回的减低最为显著，其次为双侧额叶、顶叶等功能脑区，灌注减低的脑区分布较为对称，这与国外学者Binnewijzend等的研究结果一致，他们通过应用3D-ASL技术对已达到痴呆阶段AD患者进行研究，发现AD患者CBF存在明显的灌注减低区，且异常灌注的程度与认知水平密切相关[5]，认为脑的异常灌注可能是影响AD患者发展及预后的重要因素之一，目前已有大量文献阐述脑血管疾病与AD的进展存在联系[6-7]，脑血管疾病不仅会增加老年人患阿尔茨海默病的风险，还可能通过异常血流灌注导致神经元受损，影响疾病预后，目前，其致病机制尚不十分清楚，考虑脑血管病及认知损害具有相同的危险因素。Bangen等将有AD危险因素的正常人设为实验组，将未携带危险因素的正常老年人设为对照组，结果发现较实验组相比，对照组在颞叶内侧、海马等脑区呈高灌注[8-9]，表明携带AD危险因素的正常老年人更易发生灌注异常，类似的是，Ding等[10-11]的研究表明MCI组较正常老年人相比在右侧扣带回、双侧基底节区表现为高灌注，这与本研究结果不符，首先考虑是一种神经代偿性的改变，但随着疾病进展，这种代偿机制逐渐减低，表现为全脑的低灌注；这些研究均表明，该技术对AD的辅助诊断有一定价值。

3.2 3D-ASL技术的发展及优势磁共振三维动脉自旋标记(Arterial Spin Labeling，3DASL)是一种以标记血中氢质子为内源性示踪剂的灌注扫描成像技术，通过标记血的氢质子流量与脑灌注量，从而获得CBF图，实现了全脑灌注成像，且具有不受血脑屏障影响、可重复性强、无创、无电离辐射等优点[14]。根据标记方法不同，ASL主要可以分为连续式ASL(continuous arterial spin labeling, CASL)、脉冲式ASL(pulsed arterial spin labeling，PASL)、伪连续式ASL(pseudo continuous arterial spin labeling，PCASL)。3D-ASL与常规信号采集方式有所不同，采用特有的螺旋读取装置的快速自旋回波螺旋K(spiral K)空间采集技术，3D-ASL灌注成像具有以下几个优势：①利用内源性示踪剂标记血液，无需注射造影剂，满足了一些特殊群体(如过敏体质及肾衰的患者)的需要。②避免接触射线，能更好的保护患者。③检查及后处理程序简单，重复性良好。④可以定量、准确地反映全脑的脑血流量。ASL技术已被应用于AD和MCI脑灌注不足[12]，我国学者郭慧敏等研究发现3D-ASL对诊断脑血管疾病的灵敏度、特异度均高于MRA，并能较好的显示脑白质、脑灰质不同的血流分布[13]。

3.3 CBF与认知功能相关性本研究显示认知功能检查MoCA总分值与磁共振3D-ASL所测得的皮质脑血流之间存在良好的相关性(r=0.06～0.939，P＜0.05)(见表4)，即在本研究中所有被选取的感兴趣脑区的CBF与MoCA评分呈正相关。Zlokovic认为血管性危险因素导致的小血管功能紊乱是CBF减低的重要因素之一[14]。小血管功能紊乱会通过突触改变、神经元代谢异常、葡萄糖利用率减低等促使神经元的慢性损伤，同时会增加了罹患认知功能障碍及AD的风险[15]。血管性危险因素(如年龄、高甘油三酯、高血压、空腹高血糖、ApoE4等)通常会导致脑动脉粥样硬化、脑血管玻璃样变、脑白质脱髓鞘及腔隙性脑梗死等病变，这些病变常常伴有血流灌注的异常，因此，携带血管性危险因素的老年人较未携带者发生AD的风险更高，致病机制尚不清楚，考虑脑血管病与AD有共同的病理特征。由此，我们可以得出在临床工作中通过积极地治疗血管性疾病对AD的控制及认知功能保护有十分重要的意义。海马及内侧颞叶萎缩是目前诊断AD的重要影像学表现，也是动态观察AD的敏感指标，但海马体积易受个体的疾病严重程度、头颅直径、性别差异等诸多因素影响，导致了这一指标在现实临床应用中难以开展；多数学者认为额颞叶及海马的CBF与AD的进展密切相关[12]，而这一指标稳定性较好，不受上述因素的制约。尽管目前磁共振CBF不能作为诊断AD的稳定指标，但其在正常老年人和AD患者之间存在明显差异，结合神经量表能更好地评价AD患者的脑功能。

本研究的不足之处：(1)样本量偏少，本研究结论还需大样本、多中心证实。(2)本研究所采用的3D-ASL技术扫描图像易受运动伪影干扰，图像的后处理仅通过人工勾画ROI(感兴趣区)测量脑血流的方法，存在测量误差，其准确性受限。(3)在今后的研究中，还可增加任务态下ASL技术进一步明确CBF改变与认知功能的相关性，或使用PET对比等，以证实本研究结果。

认知功能检查MoCA总分值与磁共振3D-ASL所测得的皮质脑血流之间存在良好的相关性，二者结合能更好的评价AD患者的脑功能改变。

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