亚甲康胶囊治疗热毒壅盛型亚急性甲状腺炎氧化应激状态临床研究

连琯，史晓伟，裴文丽，刘怡，谢卓霖，樊鹏翔，马如龙，张定华

1.甘肃省中医院内分泌科，甘肃 兰州 730050；2.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730030

亚急性甲状腺炎(subacute thyroiditis，SAT)简称亚甲炎，是一种临床常见的甲状腺疾病，发病机制尚不明确，普遍认为与病毒感染和免疫失衡相关。激素治疗起效快，但临床存在不良反应，患者依存性差，且由于使用不规律，导致病情反复，严重影响工作和学习。本研究团队长期致力于SAT的中医药临床疗效与机制研究，认为SAT分为急性期和缓解期两个阶段，急性期的主要证型为热毒壅盛型，采用清热解毒、化痰散结、理气止痛法治疗，在此理论指导下优化筛选的中药组方亚甲康已以胶囊形式被批准为院内制剂(批准文号：甘药制字Z20140014)在全省调配使用。经前期研究表明，亚甲康能够改善SAT患者临床症状，调节甲状腺功能，但具体机制尚不明确[1]。有研究认为，亚甲炎患者的氧化应激水平显著增高，并存在着抗氧化能力下降[2]的情况，本研究旨在通过观察亚甲康胶囊对SAT急性期(热毒壅盛型)患者生化指标及氧化应激状态的影响，进一步阐明亚甲康胶囊治疗SAT的作用机制。

1 临床资料

1.1 诊断标准 (1)西医诊断标准：参照《中国甲状腺疾病诊治指南——甲状腺炎》[3]：①起病前可有上呼吸道病毒感染史。②甲状腺肿大伴疼痛，触痛明显，可有放射性疼痛，局部无红肿，可呈弥漫性肿，亦可呈结节性肿。③多有咽痛、头痛、畏寒、乏力、多汗，或有颈部压迫感，声音嘶哑。④初起可有心动过速、怕热、出汗、性情急躁等甲亢临床表现。⑤红细胞沉降率增快，甲状腺131I摄取率明显降低，初期血清三碘甲腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、甲状腺球蛋白(Tg)值升高，后期逐渐恢复正常，个别患者可发展为甲减。⑥用肾上腺皮质激素治疗，能使症状、体征迅速缓解。(2)证候辨证标准：参照国家中医药管理医政司局发布的《24个专业105个病种中医诊疗方案》[4]中瘿痛(亚急性甲状腺炎)热毒壅盛型：甲状腺肿大疼痛、压痛，甚者牵扯至头胸，局部发热，或咽痛，或吞咽疼痛，或发热，或心悸、烦躁易怒、出汗、消瘦、肢体震颤，伴口干，或口苦，或恶风，舌红、苔黄，脉数。

1.2 纳入标准 符合西医诊断标准和中医证候条件；年龄20～60岁，无性别限制；已应用糖皮质激素治疗无效者，在完全停药2周后可纳入。签署知情同意书，自愿作受试对象，保证遵从本临床研究规定要求。

1.3 排除标准 有严重肝、肾功能不全，癌症、结核，心、脑血管疾病等其他严重疾病的患者；孕妇、哺乳期妇女；有精神疾病者；有病毒性肝炎、肝硬化、消化性溃疡活动期、胃肠术后等相关胃肠疾病者；既往患有类风湿性关节炎、风湿性关节炎、骨性关节炎、痛风等疾病需要在治疗期间使用非甾体抗炎药或糖皮质激素治疗者；持续高烧在39℃以上者；过敏体质及对多种药物过敏者。

1.4 脱落、剔除标准 接受本方案治疗期间患者病情发生变化需要退出者；治疗期间患者自行服用止疼药、退烧药，或其他任何影响本研究的药物者；患者主动撤回知情同意书者；治疗期间患者有严重胃肠不适反应者。

1.5 一般资料 选取本院内分泌科2016年6月—2017年6月期间就诊且符合纳入标准的68例热毒壅盛型SAT患者，并签署知情同意书(所有患者入组均符合希波克拉底誓言与医学伦理学要求，伦理号：2016-037-01)。采用随机数字表法分为2组各34例，治疗组男4例，女30例；年龄21～52岁，平均(31.43±7.82)岁；病程1～36天，平均(14.34±11.81)天。对照组男5例，女29例；年龄20～52岁，平均(32.63±7.33)岁；病程1～35天，平均(16.68±12.62)天。2组性别、年龄、病程比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

2 治疗方法

2.1 治疗组 予亚甲康胶囊(由本院制剂中心提供，批准文号：甘药制字Z20140014，批号：20150708，规格：每瓶45粒)，每次3粒，每天3次，饭后口服。

2.2 对照组 予以强的松片(浙江仙琚制药股份有限公司提供，批号：160337，规格：每片5 mg，每瓶100片)，每次20～30 mg，每天1次，早餐后顿服，持续用药1～2周，甚者延至4～8周，待症状缓解，逐渐减少药量，共用6～8周。

2组均治疗2月，于治疗前后检测生化指标，统计中医证候积分。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标 ①治疗前后中医证候积分：患者的主要症状包括22个，其中瘿肿、瘿痛、发热、体倦乏力、烦躁易怒、心慌、睡眠差、汗出、耳鸣、健忘11个症状按无、轻、中、重评分，分别记0、2、4、6分；肢体颤抖、皮温变化(高或冰冷)、头痛、咽痛、口渴、胁肋不适、大便异常(便秘或便溏或大便次数≥3次/天)、饮食异常(多食易饥或纳差)8个症状按无、有评分，分别记0、2分；舌、苔、脉3个症状记分方法：舌质淡红记0分，异常记2分；舌苔薄白记0分，异常记2分；脉象和缓记0分，异常记2分。于治疗前、治疗后统计。②治疗前后血常规、血沉(ESR)、甲状腺功能；③治疗前后患者氧化应激状态[丙二醛(MDA)，超氧化物歧化酶(SOD)]。

3.2 统计学方法 采用SPSS18.0统计软件进行处理，计量资料用(±s)表示，组间比较采用t检验，等级资料采用Ridit分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[5]制定。临床痊愈：甲状腺恢复正常，中医临床症状、体征消失或基本消失，中医证候积分减少≥90%，血清T3、T4、血清游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、血清游离甲状腺(FT4)、促甲状腺激素(TSH)及血沉(ESR)正常。显效：甲状腺疼痛消失，甲状腺肿减轻I度以上，中医临床症状、体征明显改善，中医证候积分减少≥70%，血清T3、T4、FT3、FT4、TSH、ESR改善≥70%。有效：甲状腺疼痛明显减轻，甲状腺肿减轻Ⅰ度，中医临床症状、体征均有好转，中医证候积分≥30%，血清 T3、T4、FT3、FT4、TSH、ESR改善≥30%。无效：症状、体征以及血清血清T3、T4、FT3、FT4、TSH、ESR均无明显改善，或较治疗前改善不足30%。总有效率=(临床痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

4.2 2组治疗前后中医证候积分情况比较 见表1。治疗前，2组中医证候积分情况比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。治疗后，2组中医证候积分均低于治疗前，差异均有统计学意义(P＜0.05)；治疗后，2组中医证候积分情况比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗组优于对照组。

表1 2组治疗前后中医证候积分情况比较(±s) 分

表1 2组治疗前后中医证候积分情况比较(±s) 分

与治疗前比较，①P＜0.01；与对照组治疗后比较，②P＜0.05

组 别治疗组对照组n 3 4 3 4治疗前5 6±6.9 3 5 6±6.8 5治疗后1 2±1.4 2①②2 8±3.0 6①

4.3 2组各项指标比较 见表2。治疗后，2组WBC、TSH、T3、T4、ESR分别与治疗前比较，差异均有统计学意义(P＜0.01，P＜0.05)；治疗组WBC、TSH、T3、T4、ESR分别与对照组比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)。

表2 2组各项指标比较(±s)

表2 2组各项指标比较(±s)

与治疗前比较，①P＜0.01，②P＜0.05；与对照组治疗后比较，③P＜0.05

组 别治疗组n 3 4对照组3 4时 间治疗前治疗后治疗前治疗后W B C(×1 0 9/L)8.8 1±2.5 7 6.3 3±1.7 2②③8.9 6±2.6 1 7.8 3±2.3 4②T S H(μ U/m L)0.0 5±0.0 3 3.6 2±0.6 1①③0.0 6±0.0 3 1.6 7±0.2 4②T 3(n m o l/L)1 1.1 7±2.1 8 2.8 7±1.3 6①③1 0.9 4±2.0 8 4.3 9±1.1 4②T 4(n m o l/L)2 2 0.6 8±2 1.0 6 9 2.5 7±9.5 7①③2 1 8.7 4±1 8.3 1 8 8.2 2±1 0.3 6②E S R(m m/1 h)5 6.3 3±7.4 4 1 4.8 3±6.6 7①③5 5.1 8±7.6 3 2 1.2 5±8.5 1①

4.4 2组治疗前后氧化应激状态情况比较 见表3。治疗后，2组MDA、SOD分别与治疗前比较，差异均有统计学意义(P＜0.01，P＜0.05)；治疗组MDA、SOD分别与对照组比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)。

表3 2组治疗前后氧化应激状态情况比较(±s)

表3 2组治疗前后氧化应激状态情况比较(±s)

与治疗前比较，①P＜0.01，②P＜0.05；与对照组治疗后比较，③P＜0.05

组 别治疗组n 时 间治疗前治疗后治疗前治疗后3 4对照组3 4 M D A(n m o l/m L)5.2±1.1 4.7±0.7②③5.3±0.8 5.0±0.8②S O D(U/m L)1 0 7.7±1 3.2 1 1 3.2±1 0.1①③1 0 8.9±1 4.2 1 1 0.4±9.3②

5 讨论

SAT是一种临床较多见的甲状腺疾病，虽然为自愈性疾病，但因临床具有高热、颈部疼痛等症状，患者常常无法忍受，或早期被误诊为感冒、咽炎、扁桃体炎等疾病治疗无效而来就诊。SAT与以上疾病发病的共同之处可能都存在病毒感染，同时SAT又可能存在自身免疫异常的问题[6]，即便如此，到目前为止，SAT的发病机制仍然不清楚。氧化应激是机体在某些有害物质刺激作用下，活性氧(Reactive Oxygen Species，ROS)和活性氮自由基(Reactive Nitrogen Species，RNS)产生过多，超出机体对氧化物的清除能力，或由于机体内源性抗氧化保护能力下降，最终导致体内氧化与抗氧化作用失衡和组织氧化损伤[7]。越来越多的研究认为，氧化应激为与Graves病、桥本氏甲状腺炎、Graves眼病、甲状腺癌等甲状腺疾病关系密切[8～11]。我国学者于2014年首次报道了SAT发病中氧化应激状态的改变情况，为研究SAT的发病机制和药物干预机制提供了新思路[2]。本研究结果表明，SAT急性期MDA升高，SOD降低，提示患者氧化应激被激活，氧化与抗氧化的平衡状态被打破，氧化能力增加，抗氧化能力减弱，导致甲状腺组织受损。但是，氧化应激反应后的组织损伤机制尚待进一步研究。

中医学并无SAT病名，但根据其发病部位，症状和体征可将其归属瘿瘤、瘿肿、瘿病等范畴，2011年国家中医药管理局将其正式命名为“瘿痛”[4]。我们认为，SAT可分为急性期和缓解期两个阶段，急性期的主要证型为热毒壅盛，采用清热解毒、化痰散结、理气止痛法治疗。在此理论指导下所生产的院内制剂亚甲康胶囊由大青叶、夏枯草、延胡索、浙贝母、桔梗等药物组成。大青叶清热解毒，《本草纲目》云：“主热毒痢，黄疸，喉痹，丹毒。”夏枯草清热解毒，清肝泻火，消肿散结，《本草通玄》载：“夏枯草，补养厥阴血脉，又能疏通结气。”延胡索行气止痛，《本草求真》载：“延胡索，无论是血是气，积而不散者，服此力能通达，以其性温，则于气血能行能畅，味辛则于气血能润能散，所以理一身上下诸痛。”桔梗清热解毒，利咽止痛，载药上行。《珍珠囊》载：“疗咽喉痛，利肺气，治鼻塞。”现代药理研究表明，大青叶、夏枯草具有抗病毒、抑菌的作用[12～14]；延胡索具有镇痛、镇静的作用[15]；浙贝母、桔梗具有祛痰、抗炎的作用[16～17]。近年来，药理研究还表明，夏枯草黄酮、桔梗多糖及浙贝母多糖具有较好的抗氧化应激作用，对氧化损伤具有保护效益。本研究结果表明，经亚甲康胶囊治疗后SAT急性期患者MDA降低，SOD升高，提示患者氧化应激被抑制，氧化与抗氧化的平衡状态重新恢复，氧化能力降低，抗氧化能力增强，甲状腺组织受损得以抑制。

本研究结果还表明，亚甲康胶囊能够改善患者临床证候，调节甲状腺功能，同时，还能够减低血沉与白细胞这两个疗效指标。有研究者认为，甲状腺疾病发病过程中，甲状腺功能亢进时诱发氧化应激，减退时抑制氧化应激[18]。SAT急性期会出现一过性甲状腺功能亢进，持续时间约为1.5～2月。我们猜想，亚甲康胶囊治疗SAT急性期的作用机制可能是通过调节患者甲状腺功能，从而抑制氧化应激状态，恢复氧化与抗氧化平衡而实现的。当然，SAT为自限性疾病，胰岛功能本身存在由甲亢期到甲减期，再到正常的一个变化过程。因此，对于自愈的SAT患者甲状腺功能和同期氧化应激水平的动态检测可进一步明确SAT患者甲状腺功能和氧化应激的相关性，阐明药物的作用机制。

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