功能性磁共振研究针刺镇痛机制的系统评价❋

史 宇，吴 文

(南方医科大学附属珠江医院康复医学科，广州 510282)

针灸作为传统的东方医学，在中国已经应用了上千年，在诸如治疗风湿性疾病、提高抗病性、镇痛方面均具有明显的作用[1-2]。而其针刺镇痛的原理机制一直被广泛关注，临床表明针灸对于疼痛具有非常好的镇痛效果，既往研究提出了包括针刺调制神经递质(如阿片类)的释放、脊髓门控系统及调控脑功能区之间通路的假说来解释针刺镇痛机制[3-4]，特别是脑功能成像方法探讨针刺镇痛机制的相关研究显示出针刺对于大脑激活的特异性[5]。Liu等研究认为，针刺得气过程中会降低默认模式网络警戒假设的功能，且降低了感觉在默认模式网络的传播速度，并以此实现其镇痛作用[6]。但是由于功能性磁共振自身高敏感、低可靠性的特点，使得针刺镇痛机制研究的说服力大大降低，同时由于研究方式的多种多样，造成了不同研究结果之间存在很大的差异，也使得研究结果不能让人完全信服。

大部分fMRI研究结果显示，针刺镇痛会影响到诸如扣带回、杏仁核、海马回、岛叶、第一感觉运动区和第二感觉运动区，部分研究将其归结于疼痛矩阵、边缘系统等相关区域，以解释针刺镇痛机制的各种可能性[7-8]。

本文基于似然分析法(activation likelihood estimation, ALE)对疼痛状态下针刺引起的脑区变化进行数据处理[9]，并结合相关区域网络功能以解释针刺镇痛的大脑机制。另外，由于疼痛类型的不同，我们不能依靠研究数据对针刺镇痛的疗效进行评估。基于既往针刺镇痛的脑区变化进行分析，我们期望能够对临床和基础研究提供有益的帮助。

1 材料与方法

1.1 文献检索

检索Pubmed、CENTRAL、EMBASE.com、Cochrane中心、brainmap.org、中国生物医学文献数据库、万方数据库，检索时限均从建库开始至2015年2月15日，中文或者英文，种族不限。检索中文：针灸、针刺、镇痛、镇痛机制、止痛、疼痛、功能性磁共振、fMRI；检索英文：needle，acupuncture，analgesia，analgesic mechanism，analgesic effect，acesodyne，pain，functional magnetic resonance imaging，magnetic resonance imaging，fMRI。为尽量避免漏查文献，笔者采用网上检索及手工检索相结合的方法，对纳入文献和相关综述中的参考文献进行二次检索。

1.2 纳入标准

由于相同穴位的研究较少，本文仅限定于电针或者传统针刺在疼痛状态下引起脑区变化的研究，不区分具体的疼痛类型。必须是疼痛模型或者病理疼痛状态下的针刺治疗试验；试验结果相较于基础状态，针刺治疗必须有脑区变化；研究结果呈现形式必须是Talairach或MNI坐标；来自同一研究团队发表的文献必须采用不同的原始数据。

1.3 排除标准

使用SPM、AFNI、FSL以外软件进行数据分析的文献；文摘、综述、讲座和述评类文献；非疼痛状态下针刺研究；非fMRI的神经影像研究；非传统针刺和电针的针刺研究。

1.4 结局指标

激活或者负激活状态的脑区数据：疼痛状态针刺刺激激活的脑区；疼痛状态针刺刺激负激活的脑区；浅表刺激激活的脑区；浅表刺激负激活的脑区；正常人针刺刺激激活的脑区；正常人针刺刺激负激活的脑区。为确定像素坐标的解剖位置，由2位研究者各自手工进行操作，参考Talairach and Tourneux的神经解剖立体定位图谱进行校正，出现分歧2位研究者通过讨论解决。

1.4 数据分析

ALE是一种基于体素坐标的功能脑区定位分析方法，由Turkehaub等提出[10]，经Laird，Eickhoff等加以改进[9-11]，是对fMRI数据进行荟萃分析较好的方法。

1.5.1 坐标转换 利用ALE软件中的Icbm2tal坐标转换功能将MNI坐标转换为Talairac坐标。利用ALE手册中数据录入方法将坐标数据分组录入。

1.5.2 使用Ginger--ALE 2.3软件进行数据分析 根据最大激活坐标峰值，按三维高斯分布建模，具体ALE软件参数设定值如下：高斯滤波器全宽半高(full width half maximum，FWHM)值设为8 mm，排列检验P=5000，假设检验(false discovery rate，FDR)值为0.05，像素簇阈值>200 mm3。经过软件运算后得出不同组的脑区分布图。

1.6 脑区图像结果

使用Mango (rii.uthscsa.edu/mango)软件进行显示，使用brainmap.org标准Talairach template file(http://brainmap.org/ale/colin1.1_2X2X2.nii)脑解剖模板。

2 结果

2.1 文献纳入

表1显示，933篇英文文献和439篇中文文献初步纳入。排除非疼痛状态下的针刺研究剩余40篇，经过细致的全文阅读分析9篇文献最终纳入研究[12-20]。文献样本量197项，大部分为传统针刺刺激，1项为电针刺激。

表1 纳入文献资料

注：No. 受试者数量，Pain status疼痛状态，Treatment针刺方法，Migraine patients偏头痛，Low back pain model腰痛模型，Low back pain腰痛，cervical spondylosis neck pain颈椎型颈痛，Pain model疼痛模型，Electrical pain stimulation疼痛电刺激，Carpal tunnel syndrome腕管综合征，Acupuncture传统针灸，Electroacupuncture电针

2.2 Meta分析结果

2.2.1 疼痛状态针刺刺激激活脑区 表2图1显示，共提取9个试验82个坐标，岛叶、屏状核、舌回、顶下小叶、前扣带回、颞中回激活增加。

图1 针刺镇痛激活的脑区

2.2.2 疼痛状态针刺刺激负激活脑区 表3、图2显示，共提取9个试验48个坐标，角回、扣带回激活降低。

2.2.3 疼痛状态浅表刺激激活脑区 共提取3个试验18个坐标，数据量少，未能进行ALE分析。

2.2.4 疼痛状态浅表刺激负激活脑区 共提取3个试验、3个坐标，数据量少，未能进行ALE分析。

2.2.5 正常状态针刺刺激激活脑区 共提取2个试验10个坐标，数据量少，未能进行ALE分析。

2.2.6 正常状态针刺刺激负激活脑区 共提取2个试验6个坐标，数据量少，未能进行ALE分析。

表2 疼痛状态针刺刺激激活的脑区

注：region 位置，Side 位于左半球或者右半球。R：右，L：左，BA：布罗德曼分区(Brodmann’s area)，volume 体素大小，Coordinate 坐标，ALE ALE统计值，insular 岛叶，Claustrum屏状核，Lingual gyrus舌回，Inferior Parietal Lobule顶下小叶，Anterior Cingulate前扣带回，Middle Temporal Gyrus颞中回，基于Talairac坐标

表3 疼痛状态针刺刺激负激活的脑区

注：region 位置，Side 位于左半球或者右半球。R：右，L：左，BA：布罗德曼分区(Brodmann’s area)，volume 体素大小，Coordinate 坐标，ALE ALE统计值，Angular Gyrus角回，Cingulate Gyrus扣带回，基于Talairac坐标

图2 针刺镇痛负激活的脑区

3 讨论

针刺镇痛作为针灸临床应用的重要内容历来受到人们的关注，其简便高效的特点使得针刺治疗在临床得到广泛应用，而研究针刺镇痛的机制吸引着大量研究者的目光。fMRI因受试者无需实施特定任务，减少了由于心理的个体差异产生的误差，从而具有较好的实验价值。越来越多研究者使用fMRI方法研究针刺镇痛的机制。如Fang等认为，针刺刺激下的脑区会出现2个反相关的大脑网络，即默认模式网络和疼痛矩阵，而默认模式网络是针刺镇痛的核心环节[21]。Asghar等认为，针刺镇痛与边缘系统密切相关，针刺减缓了疼痛在大脑脑区的传导[22]。而fMRI方法的高敏感性和低可靠性特点使得对既往试验数据进行荟萃分析很有必要，而系统分析的结果解释针刺镇痛机制更具有说服力。

通过对既往疼痛状态下针刺刺激激活的脑区数据分析可知，岛叶、屏状核、舌回、顶下小叶、前扣带回、颞中回激活增加。关于屏状核有研究认为是豆状核的一部分，也有研究认为应算作岛叶的一部分，屏状核与多个脑区紧密相关。有研究证明，对屏状体进行电脉冲刺激，一名癫痫病女患者失去了意识，当刺激停止的一瞬间立刻恢复了意识，并对刚发生的一切彻底失忆，表明屏状核与意识发生密切相关[23]。而针刺镇痛下屏状体的正激活增加了对疼痛的意识反应，使得产生趋利避害的行为，从客观上减少了疼痛继续产生的可能性。前扣带回、顶下小叶、岛叶同属于疼痛矩阵的重要组成部分，疼痛矩阵与痛觉紧密相关。其中S1、S2处理痛觉成分，而岛叶和前扣带回处理情绪成分，并在整个疼痛矩阵中对疼痛信息进行信息整合[24]。岛叶和前扣带回脑区的激活说明在针刺状态下，大脑加快了对疼痛信息的处理速度，更好地进行感觉整合，及时反馈到机体的各个应激系统，加快对疼痛刺激的处理，以更好地进行止痛。另外岛叶在疼痛辨认、感受等方面有重要作用，并与扣带回、海马等边缘系统广泛联系[25]。岛叶脑区的激活说明在针刺状态下加快了对疼痛的辨认速度，更快地应对疼痛刺激。岛叶在痛觉、厌恶、注意和唤醒、启动和维持多任务行为时发挥作用，其众多的作用反映出岛叶在大脑调节中的关键作用[25]，而在针刺刺激下岛叶的激活也反映出岛叶是针刺镇痛机制的重要一环。

作为边缘系统重要组成部分前扣带回的激活，也再次印证了边缘系统在针刺镇痛中的重要作用，边缘系统具有调节内脏活动作用，刺激边缘系统可以引起人及动物的呼吸、血管以及其他内脏反应[26]，边缘系统的激活反映出针刺刺激会影响到机体的生理功能，积极调节疼痛状态的机体活动，可能是其镇痛机制之一。另外由于边缘系统在感觉传导的重要作用，针刺刺激使得边缘系统促进机体对疼痛的适应性反应。扣带回自身具有调整心跳、血压以及处理认知及注意力的自律功能[27]，前扣带回的激活也会增加机体对于疼痛刺激的积极反映。舌回具有视觉加工的功能[28]，而针刺状态下舌回的激活同样加快了大脑的感觉传导，更快地减少疼痛刺激的影响。

通过对既往疼痛状态下针刺刺激负激活的脑区数据分析可知，角回和扣带回显示负激活。角回和后扣带回作为默认模式网络的组成部分，角回和后扣带回的负激活反应出默认模式网络在针刺镇痛中同样起到调节作用。默认模式网络有2个明显对立的功能，即自我认知功能和外部环境监控功能(警戒假设)[29]。其中警戒假设对外界刺激产生相关反应，默认模式网络的负激活减少对疼痛的记忆及警觉，从而起到镇痛的作用。感觉在大脑中的传导具有方向性。正常状态下，感觉由感觉网络(Sense networks，SN)间歇传入默认模式网络；但在疼痛状态下，疼痛感觉的传导具有与正常状态下不同的瞬时性和逆方向性，即由默认模式网络以相较于正常状态更快的速度传导入疼痛矩阵[30]。默认模式网络的负激活，降低了感觉传导到疼痛矩阵的速度，改变了疼痛状态感觉的传导模式，这可能是针刺镇痛的机制。后扣带回具有记忆整理、记忆存储功能[31]，后扣带回的负激活也降低了针刺刺激下疼痛的记忆整理和存储，在镇痛中起到作用。有研究认为，默认模式网络在针刺镇痛中起核心作用[5]，而本研究荟萃分析结果也显示默认模式网络在针刺镇痛中的重要作用。同时默认模式网络与疼痛矩阵激活情况相反，也印证了针刺镇痛会出现反相关网络的结论[21]。

同时本研究存以下不足：一是虽然进行了反复检索和手工纳入，但仍仅有9篇文献纳入研究，造成了一定统计偏倚，同时部分文章对设计方法、结果分析说明不足，造成研究质量的下降；二是虽然对浅表刺激或者健康组针刺进行了脑区分析，但因为研究量较少，未得出有统计意义的结果，使得在结果讨论上太过单一，这是本研究的不足；三是虽然对多个文献进行了数据的Meta分析，但由于疼痛原因和试验条件的不完全相同，会造成一定的偏倚风险。

综上所述，本研究通过对既往研究Meta分析认为,针刺镇痛通过岛叶、前扣带回、后扣带回这些大脑的重要位点，改变疼痛矩阵、边缘系统、默认模式网络等区域网络的功能，从而实现其针刺镇痛的效果。

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