丁香骨痛方外敷联合阿片类药物治疗骨转移癌痛阴证的临床研究❋

陈 宏，张双双，杨 科，孙 韬△

(1. 北京中医药大学东方医院, 北京 100078； 2. 桓兴肿瘤医院，北京 100122)

近年来，恶性肿瘤发病率持续升高，肺癌、乳腺癌、前列腺癌等我国常见的恶性肿瘤具有较高的骨转移发生率。虽然西医治疗骨转移疼痛有明显成效但存在诸多不良反应，如胃肠道刺激、骨髓抑制、便秘等[1]。丁香骨痛方为我科的经验组方，具有温阳通络、行气止痛的作用，在治疗骨转移癌痛阴证方面取得了较好的临床疗效。本研究旨在观察丁香骨痛方外敷联合阿片类药物治疗骨转移癌痛阴证患者的NRS评分、生活质量评分、阿片类药物不良反应、血浆内皮素-1浓度等指标的影响，从而为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年7月至2017年2月北京中医药大学东方医院肿瘤科住院的骨转移癌痛阴证80例患者，采用随机、双盲、安慰剂平行对照的临床研究方法分为治疗组和对照组各40例，研究过程中共剔除3例患者，治疗组剔除2例患者，1例患者出现II度不良反应，另1例患者因观察期间进行化疗；对照组1例出现I度不良反应将其剔除，因此最后进入统计分析的病例，治疗组38例，对照组39例。2组患者一般资料(年龄、性别、病种、疼痛部位)、疼痛程度、生活质量等统计分析差异无统计学意义。

1.2 临床诊断标准

1.2.1 纳入标准 根据疼痛分级法NRS评分符合中、重度骨转移癌痛患者，预计生存期在3个月以上；痛点≤3处；局部阴阳辨证为阴证者：痛处遇寒则重、得温则缓、皮色如常；语言表达能力正常，对自身疼痛及一般状况有判断能力，且能合作评价疼痛及生活质量内容等，并签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 近1个月内使用放疗、化疗或神经阻断治疗者；伴发严重心、肝、肾、骨髓等主要器官功能损害者；伴有术后切口疼痛、神经痛等非癌性疼痛者；疼痛部位皮肤存在斑疹、丘疹、红斑、疱疹、剥脱性皮炎或溃疡性皮炎者；因资料不全且无法判定疗效者。

1.3 治疗方法

治疗组给予丁香骨痛方穴位贴敷+阿片类药物治疗，对照组给予安慰剂穴位贴敷+阿片类药物治疗，疗程均为7 d。

1.3.1 丁香骨痛方膏药的制备 丁香20 g，细辛20 g，肉桂20 g，炮姜20 g，全蝎6 g，穿山甲10 g，半夏20 g，药物制成配方颗粒，用黄酒10 ml、米醋5 ml、蜂蜜3 ml、植物油2 ml调成膏状，纱布包裹膏药(直径10 cm、厚5 mm的饼状)，然后置于微波炉中加热5 s备用。安慰剂采用以糊精为主要成分的颗粒剂，糊精为淀粉分解的中间产物，不具有药理活性。丁香骨痛方及安慰剂均由北京康仁堂药业有限公司统一制备完成。

1.3.2 药物使用方法 取穴以疼痛点阿是穴为主，对于弥漫或放射样疼痛，如双下肢疼痛痛点不明确的患者根据影像学确定病变部位为贴敷点；温水清洁疼痛部位皮肤，将中药膏贴于阿是穴，每次贴敷时长为4 h，每日9点实施，每日1次。

1.3.3 贴敷护理 贴敷前询问患者有无中药及敷料过敏史，向患者讲解贴敷的作用机理、操作方法及注意事项，取得患者配合；检查疼痛部位皮肤是否完好，温水清洁局部皮肤；贴敷时将药物用敷料固定，密切观察患者的反应，是否出现疼痛、水泡、过敏、感染等并采取相应措施。

1.4 疗效评价标准

1.4.1 疼痛强度评估 采用世界卫生组织(WHO)推荐的数字疼痛强度评估标尺(NRS)：轻度疼痛：1～3，中度疼痛：4～6，重度疼痛：7～10。

1.4.2 生活质量评价 参照2011年《新编肿瘤护理学》生活质量量表(QOL)，包括食欲、精神、睡眠、疲乏、疼痛、家庭理解与配合、同事理解与配合、自身对癌症的认识、对治疗的态度、日常生活、治疗不良反应、面部表情12个方面。满分为60分， 生活质量较差为<20分，差为20～30分，一般为31～40分，较好为41～50分，良好为51～60分。

1.4.3 血浆内皮素-1检测 抽取患者治疗前后2次清晨空腹静脉血，经2000 r/min高速离心，将血浆血清分离，采用人内皮素-1酶联免疫分析试剂盒(北京易科拜德科技有限公司提供)检测血浆ET-1浓度。

1.4.4 阿片类药物不良反应情况 阿片类药物引起的不良反应主要有恶心、呕吐、便秘、嗜睡等症状，治疗期间对患者因口服阿片类药物引起的不良反应进行观察记录。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行统计分析，统计检验采用单侧检验，显著性水准为P≤0.05。计量资料符合正态分布使用t检验进行统计，不符合正态分布采用Wilcoxon秩和检验，计数资料采用卡方检验。

2 结果

2.1 疼痛评分情况

表1显示，治疗前2组患者NRS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后治疗组NRS评分低于对照组(P<0.05)，治疗组止痛效果优于对照组，表明丁香骨痛方穴位贴敷联合阿片类药物要比安慰剂穴位贴敷联合阿片类药物止痛效果好。

表1 2组患者治疗前后NRS评分(分，

2.2 生活质量评价

表2显示，2组患者治疗前生活质量评分(QOL)比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组患者治疗后生活质量评分高于对照组(P<0.05)，表明丁香骨痛方穴位贴敷联合止痛药物可提高中重度骨癌痛患者的生活质量。

表2 2组患者疗程结束后生活质量评价(分，

2.3 血浆ET-1的浓度

表3显示，2组患者治疗前血浆ET-1浓度比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组患者治疗后血浆ET-1浓度较对照组下降更明显，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 2组治疗前后血浆内皮素-1浓度比较

2.4 阿片类药物不良反应情况

表4显示，对阿片类药物引起的恶心、呕吐、便秘、嗜睡症状进行统计分析，治疗组恶心呕吐、嗜睡程度与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者出现的便秘症状比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组便秘程度比对照组轻。

表4 2组不良反应比较(例)

3 讨论

骨转移癌的临床症状属于中医“石疽”“骨瘤”“骨疽”等范畴。《外科精义》云: “石疽，皆寒气所作……若疼而坚硬如石，故谓之石疽。”可见石疽皆有寒气积聚而形成阴证。《外科枢要》又将骨瘤归入阴疽的研究内容，阴疽证候亦属阴证的范畴。本研究在前人的基础上，根据临床经验观察到骨转移癌痛患者以阴证多见，阴证患者主要表现为局部皮肤漫肿，或有结节包块而皮色不变，局部喜温喜按、怕冷为主要临床表现，故治疗以温阳通络、行气止痛为大法。本研究采用丁香骨痛方穴位贴敷联合阿片类药物治疗中重度骨转移癌痛阴证患者，减轻了患者的疼痛程度，降低了血浆ET-1的浓度，缓解了阿片类药物引起的便秘症状，改善了患者的生活质量，取得了较好的临床疗效。

中药联合西医治疗可提高骨转移癌痛的疗效早已得到临床证实，中药在调节人体平衡、减轻西药不良反应、协同发挥药物疗效方面的作用不可忽视。本研究以中重度骨转移癌痛阴证患者为研究对象，将丁香骨痛方制成颗粒，加入辅料(黄酒、米醋、蜂蜜、植物油)制成药膏后外敷疼痛点阿是穴。本方由丁香20 g、细辛20 g、肉桂20 g、炮姜20 g、全蝎6 g、穿山甲10 g、半夏20 g组成，方中丁香、细辛合用温阳行气、通络止痛，二者辛香走窜，又可引诸药透皮而直达病所共为君药。现代研究表明[2]，丁香中的丁香酚为挥发油的主要成分，具有局部麻醉止痛作用；肉桂、炮姜甘热助阳，阳气可在经络中推动气血运行，可使疼痛局部的寒凝、气滞、瘀血得以化解，从而增强温经通络止痛的疗效，二者为臣药。生半夏为佐药，外用可消肿解毒、散结止痛，能化络脉痰浊之邪，从而达到通络止痛的目的，半夏中的总生物碱具有抗肿瘤的作用。全蝎、穿山甲为使药，可引方中诸药直达病所，二者均为血肉有情之品，性善走窜，可内达脏腑、外达经络、通利经络、透达关节、通络止痛。研究结果显示[3-5]，全蝎所含蝎毒具有直接镇痛及抗肿瘤作用；穿山甲具有镇痛、抗炎、抗癌等作用，其镇痛效果可能与神经递质NA和疼痛介质PGE2的含量变化有关，以上诸药共奏温阳通络、行气止痛之功。丁香骨痛方制作过程中加入黄酒、蜂蜜等，贴敷前对丁香骨痛方进行微波炉加热，均能辅助丁香骨痛方增加疗效。其中黄酒辛、甘、苦、大热，温阳散寒通络止痛；蜂蜜味甘、性平调和诸药，缓急止痛，微波炉加热有助于有效成分的渗出，发挥温阳散寒增效之功。

在本研究中，我们引入血浆内皮素-1(ET-1)作为评价骨转移癌痛的疗效指标。ET-1是一种含有21个氨基酸的强效血管活性肽，在肿瘤骨转移过程中会释放大量ET-1，并能激活神经元上相应的受体，从而介导疼痛的发生，而ET-1受体拮抗剂又可阻断痛觉过敏的发生[6]。ET-1不仅导致癌痛的产生，还能影响癌痛的程度[7]。本研究通过比较2组患者治疗前后的血浆ET-1浓度，研究结果表明，丁香骨痛方穴位贴敷联合阿片类药物治疗可有效降低血浆ET-1浓度。既往癌痛研究主要以NRS、VAS等主观评分作为评价癌痛疗效的指标，本研究试图引进血浆ET-1为临床提供新的研究思路。

中医外治法历史悠久，作为中国传统医学的重要组成部分，近年来广泛用于癌痛的治疗。丁香骨痛方穴位贴敷安全有效、无毒副作用，在阿片类药物治疗基础上，加用丁香骨痛方穴位贴敷治疗中重度骨转移癌痛，可进一步减轻患者疼痛程度，降低血浆ET-1浓度，缓解患者便秘症状，改善患者生活质量，值得在临床上推广。

[1] 赵文麟,孙忠人,黄洪伟,等. 骨癌痛的中西医临床研究进展[J]. 中医药信息,2013,30(3):160-163.

[2] 安同伟,陈庆忠,孙建,等.丁香酚的最优提取方法及药理作用[J].山东畜牧兽医,2013,34(2):5-6.

[3] 史磊,张天锡,杜聪颖,等.中药全蝎活性成分、药理作用及临床应用研究进展[J].辽宁中医药大学学报,2015,17(4):89-91.[4] 刘双,郭珊珊,彭建军,等.穿山甲药用价值概况及临床应用研究综述[J].林业科技通讯,2016,(7):57-60.

[5] 吴珊.穿山甲鳞甲乙醇提取物镇痛抗炎作用及其机制的实验研究[D].南宁：广西医科大学,2012.

[6] 唐轶珣,黄东.内皮素轴与癌痛的研究进展[J].中国医药导报,2015,12(15):33-36.

[7] 曹启旺,徐慧巧,吴礼平,等.血浆内皮素-1水平与骨转移癌爆发痛疼痛强度相关性的研究[J].湖北民族学院学报：医学版,2014,(1):12-14.