卵泡期超长方案HCG日雌激素水平对临床结局的影响

单丹 侯晓红 卢晓声 池海虹 赵军招

在人类辅助生殖技术（ART）领域对超促排卵过程中雌激素水平掌控得当至关重要。国内外学者关于HCG日雌激素水平和临床结局的相关性研究说法不一。为获得更高的临床妊娠率和活产率，人们在超促排卵过程中增加Gn用量，产生超生理量雌激素水平，获得更多可利用卵子。本文探讨卵泡期超长方案雌二醇（E2）水平和临床结局的关系，为今后获得更高的妊娠率提供指导意义。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2016年1月至12月本院生殖中心行卵泡期超长方案体外受精（IVF）或卵泡浆内精子注射技术（ICSI）治疗的新鲜移植周期患者643例，纳入标准：年龄≤38岁，双侧窦卵泡总数不＜5个，排除子宫腺肌病患者，子宫畸形和严重的子宫内膜异位症。患者不孕原因包括：输卵管因素，多囊卵巢综合征，子宫内膜异位症I～II期，男方因素，不明原因不孕。根据HCG日E2水平分为4组：Ⅰ组E2≤ 2000pg/ml，366例， Ⅱ 组 2000＜E2≤ 4000pg/ml，242例，Ⅲ组4000＜E2≤5000pg/ml，21例，Ⅳ组E2＞5000pg/ml，14 例。

1.2 方法 患者于月经早卵泡期（周期第2～5天）排除妊娠后予曲普瑞林（GnRHa）3.75mg皮下注射进行垂体降调节，28～40d后垂体达到去敏状态，则予以Gn启动。促排过程中定期阴道超声监测卵泡发育并测定血清促黄体生成素（LH）、E2、孕酮（P）水平，当2～3个卵泡直径≥17mm或至少有1个卵泡的直径达18mm时，予肌注HCG 4000～10000 IU，在注射HCG后32～36h阴道超声引导下取卵。取出卵母细胞后按实验室常规操作进行IVF或ICSI，黄体支持开始于取卵日。取卵后第3～6天行早胚或囊胚移植，移植后第14天测定血清β-HCG，判断是否妊娠。移植后4～5周B超下见宫腔内存在孕囊者为临床妊娠。

1.3 观察指标 观察患者基础激素水平、BMI；促排过程情况：HCG日血清LH、P水平；Gn总量及Gn天数，获卵数、成熟率、受精率、卵裂率，优胚率；临床结局如种植率、临床妊娠率、早期流产率、重度卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生率等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件。计量资料以（x±s）表示，组间指标比较采用单因素方差分析，率的比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组患者基本临床资料比较 三组患者年龄、BMI、基础LH、基础E2水平差异无统计学意义（P＞0.05），基础FSH水平Ⅰ组高于Ⅳ组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 1。

表1 四组基本情况比较［Pg/ml，（x±s）］

2.2 四组各观察指标比较 四组患者HCG日孕酮水平Ⅰ组明显低于Ⅱ组、Ⅲ组和Ⅳ组（P＜0.05）；Gn使用总量随E2水平升高反而下降趋势，其中Ⅱ组和Ⅳ组明显低于Ⅰ组（P＜0.05）；获卵数随着E2水平升高而增多，Ⅰ组明显低于Ⅱ组、Ⅲ组和Ⅳ组（P＜0.05）。优胚率Ⅱ组低于Ⅰ组（P＜0.05），Ⅲ组种植率67.7%明显高于Ⅰ组和Ⅱ组，Ⅲ组临床妊娠率高，流产率低，但差异无统计学意义。四组重度OHSS发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 四组COS情况及结局的比较［Pg/ml，（x±s）］

3 讨论

雌激素在卵泡生长发育、胚胎形成及胚胎种植过程中起重要作用［1］。国内外学者对控制性促排卵过程中E2水平对胚胎质量，种植率、妊娠率等临床结局影响的研究结果不一。Yu等［2］研究发现在新鲜IVF周期高雌激素对胚胎种植和临床妊娠率有不利影响，认为高雌激素对内膜环境有不良影响。也有学者认为HCG注射日血清高浓度雌激素可以获得更多卵母细胞，更多的优质胚胎可用于移植或冷冻［3］。

本资料结果显示，获卵数和E2水平几乎成正相关，也与其他的报道基本一致［4］。但Gn总量使用和E2水平是负相关，分析可能原因：（1）Ⅰ组的基础FSH水平稍高于其余3组，卵巢功能相对较差，Gn启动和维持剂量可能需要更大。（2）Ⅳ组患者基础窦卵泡数表现为更多，总体卵巢反应性偏高，可能需要Gn更少。这表明HCG日雌激素水平高不完全因为增加Gn用量，还可能和自身卵巢反应性，卵巢基础储备功能或体重指数有关。本资料中，HCG日E2的高低并不能预示成熟率，受精率、卵裂率及优胚率的好坏，也可以说一定范围内高雌激素水平并不影响胚胎的发育。本资料Ⅲ组种植率最高达67.7%，明显高于Ⅰ组39.3%和Ⅱ组42.8%，这与Imudia，Zavy的研究结果一致［5-6］，是否预示在一定范围内的高E2水平有利于胚胎的种植。超生理量E2水平可能改变子宫内膜形态［7］；高雌激素还可以影响评价子宫内膜容受性的胞饮突、整合素及相关基因表达，其具体机制尚不明确［8］。作者采用早卵泡期全量降调后再促排，其GnRHa可以帮助改善盆腔内环境及子宫内膜环境，增加子宫内膜容受性，从而有利于胚胎的种植。Ⅳ组种植率仅37.5%，临床妊娠率50%，并不理想，可能超生理量的E2对内膜的损害不能通过GnRH降调得以补偿。但本中心HCG日E2＞4000pg/ml的患者结合获卵数和取卵后的B超检查情况，多数患者选择全胚冷冻或单囊胚移植以预防OHSS发生，故Ⅲ组、Ⅳ组例数不多，有待扩大样本研究。

本资料四组临床妊娠率、流产率及重度OHSS发生率差异无统计学意义，表明雌激素的高低并不影响最终临床结局，但总体来说，Ⅲ组的临床妊娠率最高（81%），流产率较低（5.9%），结合种植率的情况，预示在一定范围内的高雌激素可能会有更好的临床结局，有待扩大样本进一步研究。

［1］ Drummond AE,Findlay JK. The role of estrogen in folliculogenesis.Mol Cell Endocrinol,1999,151(1-2):57-64.

［2］ Yu NE, Yeung WS, Yee LLE, et al. High serum oestradiol concentrations in fresh IVF cycles do not impair implantation and pregnancy rates in subsequent frozen-thawed embryo transfer cycles. Hum Reprod,2000, 15(2):250-255.

［3］ Loutradis D, Beretsos P, Arabatzi E,et al.The role of steroid hormones in ART. J Steroid Biochem Mol Biol, 2008, 112(1-3):1-4.

［4］ 许定飞,伍琼芳,苏琼,等.早卵泡期长方案控制性超促排卵过程中HCG日雌激素水平对妊娠结局的影响.江西医药,2015,50(12):1457-1459.

［5］ Imudia AN, Goldman RH, Awonuga AO,et al.The impact of supraphysiologic serum estradiol levels on peri-implantation embryo development and early pregnancy outcome following in vitro fertilization cycles. J Assist Reprod Genet,2014, 31(1):65-71.

［6］ Zavy MT,Craig LB,Wald RA,et al. In high responding patients undergoing an initial IVF cycle,elevated estradiol on the day of hCG has no effect on live birth rate. Reprod Biol Endocrinol,2014,12:119.

［7］ Ma WG. Estrogen is a critical determinant that specifies the duration of the window of uterine receptivity for implantation. Proc Natl Acad Sci U S A,2003,100(5):2963-2968.

［8］ 武泽,李蓉,乔杰.辅助生殖技术治疗中子宫内膜容受性标志变化的研究进展. 生殖与避孕,2011,31(8):538-543.