吗替麦考酚酯联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾病的疗效观察

陈晓霞　唐勇　胡庆

摘 要：目的 比較吗替麦考酚酯和环磷酰胺治疗特发性膜性肾病的有效性及安全性。方法 选择2011年8月～2013年8月在遂宁市中心医院确诊为特发性膜性肾病的患者40例，随机分为吗替麦考酚酯治疗组和环磷酰胺治疗组，各20例，分别给予吗替麦考酚酯和环磷酰胺联合糖皮质激素治疗。在治疗后6、12、24和36个月，检测两组患者尿蛋白定量、血清白蛋白、血肌酐、内生肌酐清除率、胆固醇及甘油三酯，同时观察并记录两组患者不良反应情况。结果 治疗12个月后，两组患者尿蛋白定量、血清白蛋白、血肌酐及胆固醇水平较治疗前均改善，但两组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗24月后，MMF组患者尿蛋白定量、血清白蛋白、胆固醇及甘油三酯分别为（1.19±5.15）g/24h、（40.14±3.96）g/L、（4.73±0.64）mmol/L和（1.88±0.28）mmol/L，而CTX组患者相应指标为（1.82±0.94）g/24h、（36.05±3.52）g/L、（5.33±0.76）mmol/L和（2.13±0.29）mmol/L，两组患者数据比较，差异具有统计学意义（P<0.05）。两组患者蛋白尿总缓解率在36个月后分别为90.00%和80.00%，差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者在药物不良反应比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 吗替麦考酚酯联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾病疗效肯定，和环磷酰胺相比，其降尿蛋白效果更佳，同时药物不良反应更少。

关键词：特发性膜性肾病；吗替麦考酚酯；糖皮质激素；环磷酰胺

中图分类号：R692.3 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.22.024

文章编号：1006-1959（2018）22-0089-04

Therapeutic Effect of Mycophenolate Mofetil Combined with Glucocorticoid on Idiopathic Membranous Nephropathy

CHEN Xiao-xia，TANG Yong，HU Qing，WANG Mao-he

（Department of Nephrology，Suining Central Hospital，Suining 629000，Sichuan，China）

Abstract：Objective To compare the efficacy and safety of mycophenolate mofetil and cyclophosphamide in the treatment of idiopathic membranous nephropathy.Methods A total of 40 patients with idiopathic membranous nephropathy diagnosed in Suining Central Hospital from August 2011 to August 2013 were randomly divided into the mycophenolate mofetil treatment group and the cyclophosphamide treatment group， 20 cases each. Treatment with mycophenolate mofetil and cyclophosphamide in combination with glucocorticoids. At 6， 12， 24， and 36 months after treatment， urine protein quantitation， serum albumin， serum creatinine， endogenous creatinine clearance， cholesterol， and triglycerides were measured in both groups， and adverse events were observed and recorded in both groups.Results After 12 months of treatment， urine protein quantitation， serum albumin， serum creatinine and cholesterol levels were improved in both groups， but there was no significant difference between the two groups（P>0.05）. After 24 months of treatment， urine protein quantitation， serum albumin， cholesterol and triglycerides in the MMF group were （1.19±5.15） g/24h， （40.14±3.96） g/L， （4.73±0.64） mmol/L， and （1.88±0.28） mmol/L， and the corresponding indicators of patients in the CTX group were （1.82±0.94） g/24h， （36.05±3.52） g/L，（5.33±0.76） mmol/L and （2.13±0.29） mmol/L， comparison of data between the two groups， the difference was statistically significant（P<0.05）. The total proteinuria remission rate in the two groups was 90.00% and 80.00% after 36 months， the difference was not statistically significant（P>0.05）. There were no significant differences in adverse drug reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion The efficacy of mycophenolate mofetil combined with glucocorticoid in the treatment of idiopathic membranous nephropathy is more effective than cyclophosphamide， and it has better urinary protein lowering effect and less adverse drug reactions.

Key words：Idiopathic membranous nephropathy；Mycophenolate mofetil；Glucocorticoid； Cyclophosphamide

特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）是引起成人肾病综合征的常见原因之一，其在中老年人群中发病率约占60%[1]。其临床表现为大量蛋白尿、低蛋白血症。IMN患者的自然病程呈现出多样性，约1/3的患者可出现自发缓解，1/3的患者表现为持续蛋白尿但肾功能长期稳定，剩下1/3的患者则表现为肾功能缓慢进展至终末期肾脏病（ESRD）[2]。目前临床上用于治疗IMN的药物很多，但对于最佳治疗方案仍存在争议。吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）是一种新型的免疫抑制剂，近年来被广泛应用于治疗特发性膜性肾病。国内外的研究[3，4]发现，吗替麦考酚酯可明显改善IMN患者尿蛋白水平，保护患者肾功能，同时不良反应较少。本文选择40例在我中心确诊为IMN的患者，比较观察吗替麦考酚酯和环磷酰胺分别联合糖皮质激素治疗IMN的疗效，为临床治疗IMN提供参考及依据。

1资料与方法

1.1一般资料 选择遂宁市中心医院2011年8月～2013年8月临床表现为肾病综合征的患者共40例，本研究经医院伦理会批准。纳入标准：①经肾活检病理确诊为特发性膜性肾病，病理分型为Ⅰ～Ⅲ期；②既往未使用激素及免疫抑制剂治疗；③24 h蛋白尿定量>3.5 g；④血清肌酐水平<177 μmol/L。排除标准：①继发性膜性肾病，如乙肝、HIV、肿瘤、自身免疫性疾病所致膜性肾病；②临床表现为非肾病综合征；③妊娠及哺乳期妇女；④肝功能异常：天门冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）超过正常值上限1.5倍；⑤免疫功能明显低下或合并严重感染者；⑥对药物依从性差的患者。按随机数字表法将患者分为治疗组（MMF组）和对照组（CTX组），每组20例。MMF组男8例，女12例，年龄22～81岁，平均年龄（58.73±6.91）岁；病理分级：Ⅰ级4例，Ⅱ级10例，Ⅲ级6例。CTX组男10例，女10例，年龄22～81岁，平均年龄（59.44±5.68）岁；病理分级：Ⅰ级5例，Ⅱ级11例，Ⅲ级4例。两组患者在年龄、性别、病理分型方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2方法 两组患者均给予抗聚、调脂等常规支持治疗，针对性的选用RAAS阻断剂等药物。同时均口服泼尼松（浙江仙琚制药股份有限公司生产，国药准字H33021207）治疗，起始剂量为1 mg/（kg·d），服用8周后每2周减5 mg，维持剂量为5～10 mg/d。

1.2.1 MMF组 在以上基础上给予口服吗替麦考酚酯（华东医药集团有限公司，国药准字H20052083）治疗，初始计量为2 g/d，分2次口服，6个月后减量至1.5 g/d，12个月后减至1 g/d，24个月后减至0.5 g/d，30个月后停药，总疗程约30个月。

1.2.2 CTX组 在以上基础上采用环磷酰胺（江苏盛迪医药有限公司生产，国药准字H32020857）静脉冲击治疗，每月1 g环磷酰胺静脉滴注，分2次使用，每次0.4 g或0.6 g交替，连续使用6个月，无反应者停用，取得缓解或部分缓解则继续使用，每3个月冲击1 g，使用4～6次后停用环磷酰胺，累计剂量在6～10 g，总疗程12～18个月。

两组患者观察时间均为36个月。当出现以下情况者需停止使用免疫抑制剂或调整剂量：①白细胞减少至<3.5×109/L，暂停药物后白细胞不能恢复者；②AST或ALT超过正常值上限的2倍，加用保肝药物后转氨酶仍不能恢复者；③出现严重感染或其他严重并发症者。

1.3观察指标及疗效评价 定期监测患者尿常规、24 h蛋白尿定量、血清白蛋白、内生肌酐清除率、血肌酐、肝功能、血糖、胆固醇及甘油三酯水平等。观察并记录两组患者治疗期间的不良反应。疗效评定标准：①完全缓解（CR）：24 h尿蛋白定量<0.3 g，血清白蛋白恢复正常，肾功能正常；②部分缓解（PR）：24 h蛋白定量较治疗前降低50%以上，但未达到完全缓解水平，血清蛋白尿>30 g/L，肾功能正常；③无效（NR）：未能达到上述缓解标准。总缓解率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%。

1.4统计学方法 使用SPSS 17.0处理数据，计量资料用（x±s）表示，组间比较使用t检验；计数资料使用（%）表示，组间比较使用？字2检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2结果

2.1两组患者治疗前后临床观察指标变化 经过6个月治疗，和治疗前相比，两组患者尿蛋白定量、血清白蛋白、血脂水平均出現改善，12个月后两组患者血肌酐水平较治疗前出现明显改善。治疗24个月后，MMF组在升高血清白蛋白、降低24 h尿蛋白定量、胆固醇及甘油三酯方面，均优于CTX组，差异具有统计学意义（P<0.05）。而在降低血肌酐、提高内生肌酐清除率方面，两组差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2两组患者疗效比较 两组患者总缓解率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3两组患者不良反应比较 CTX组患者肺部感染、白细胞减少、肝功能损害及脱发等不良反应的发生率较MMF组高，但两组患者各不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

3讨论

特发性膜性肾病在中老年人群中发病率逐渐升高，起病较隐匿，大部分患者以肾病综合征为首发症状。其发病机制尚未完全明确，近几年的研究发现中性肽链内肽酶（NEP）、M型磷脂酶A2受体（PLA2R）及1型血小板反应蛋白7A域（THSD7A）在特发性膜性肾病的发病中起重要作用[5-7]。这些靶抗原和自身抗体特异性结合后形成免疫复合物，活化补体，损伤足细胞，产生大量蛋白尿[8]。

特發性膜性肾病患者临床表现不一，自然病程多样化，尽管有部分患者可出现自发缓解，但仍有20%～40%的患者在诊断特发性膜性肾病5～15年后进展至ESRD[9]。IMN患者蛋白尿水平及持续时间是影响患者预后的重要因素，因此，治疗IMN的目的是降低患者蛋白尿水平，从而延缓肾功能的进展。糖皮质激素是治疗特发性膜性肾病的基础药物，但目前的研究认为单用糖皮质激素疗效不佳，临床上常使用激素联合免疫抑制剂治疗特发性膜性肾病，包括环磷酰胺、他克莫司、环孢素、吗替麦考酚酯等等。环磷酰胺属于细胞毒类药物，其在人体内代谢后的烷化基团可通过与细胞中的某些活性基团发生反应而导致DNA损伤，从而破坏细胞发挥免疫抑制作用[10]。其疗效肯定，物美价廉，因此，目前在临床上广泛使用。

吗替麦考酚酯是一种新型的免疫抑制剂，药物在体内代谢后产生吗替麦考酚酸，主要通过非竞争性的、可逆性的抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）的活性来减少鸟嘌呤核苷酸的产生，抑制T、B淋巴细胞增殖发挥免疫抑制作用[11]。国外有实验发现吗替麦考酚酯可减少TH-2细胞因子的表达，抑制肾小球系膜细胞，减少肾脏科诱导的一氧化氮合酶在肾内的表达，减少肾小球硬化[12]。

国外相关文献比较了吗替麦考酚酯和环磷酰胺对IMN患者的疗效，结果均提示吗替麦考酚酯在改善IMN患者尿蛋白方面与环磷酰胺无明显差异，而在难治性IMN方面，吗替麦考酚酯疗效肯定，且不良反应更少[13]。Chen Y等[14]应用Meta分析比较环磷酰胺、环孢素、他克莫司、吗替麦考酚酯及硫唑嘌呤等多种免疫抑制剂治疗IMN的疗效，结果显示吗替麦考酚酯与环磷酰胺疗效相当，但不良反应较后者更少。胡雨云[15]纳入了8个随机对照研究进行Meta分析结果显示，吗替麦考酚酯联合激素治疗能有效的降低尿蛋白、稳定肾功能，延缓疾病进展。

本研究结果显示，在治疗6个月后，两组患者均出现蛋白尿、血清白蛋白及血脂的改善，治疗12个月后，两组患者出现血肌酐及内生肌酐清除率的改善，和治疗前相比，差异具有统计学意义（P<0.05），但两种治疗方案各临床观察指标差异无统计学意义（P>0.05）。但治疗24个月后，吗替麦考酚酯在降低IMN患者尿蛋白、血脂，提高患者血清白蛋白等方面均优于环磷酰胺。经过36个月治疗，MMF组的蛋白尿完全缓解率和总缓解率均高于CTX组。同时，使用吗替麦考酚酯治疗的患者出现感染、骨髓抑制、肝功能损害等不良反应的风险也较环磷酰胺更小。

综上所述，吗替麦考酚酯联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾病疗效肯定，和环磷酰胺相比，其降尿蛋白效果更佳，同时药物不良反应更少。

参考文献：

[1]Ronco P，Debiec H.Pathophysiological advances in membranous nephropathy：time for a shift in patient's care[J].Lancet，2015，385（9981）：1983-1992.

[2]Timmermans SA，Hamid MAA，Tervaert JWC，et al.Anti-PLA2R Antibodies as a Prognostic Factor in PLA2R-Related Membranous Nephropathy[J].American Journal of Nephrology，2015，42（1）：70-77.

[3]Dussol B，Morange S，Burtey S，et al.Mycophenolate Mofetil Monotherapy in Membranous Nephropathy： A 1-Year Randomized Controlled Trial[J].American Journal of Kidney Diseases，2008，52（4）：699-705.

[4]傅鹏，原爱红，于建平，等.吗替麦考酚酯联合激素治疗特发性膜性肾病36个月的前瞻对照性研究[J].第二军医大学学报，2012，33（3）：270-273.

[5]Brenchley PE.Anti-phospholipase A2 receptor antibody and immunosuppression in membranous nephropathy：More evidence for pathogenicity of anti-phospholipase A2 receptor autoantibodies[J].J Am Soc Nephrol，2015，26（10）：2308-2311.

[6]Tomas NM，Beck LH Jr，Meyer-Schwesinger C，et al.Thrombospondin type-1 domain-containing 7A in idiopathic membranous nephropathy[J].N Engl J Med，2014，371（24）：2277-2287.

[7]Ren S，Wu C，Zhang Y，et al.An update on clinical significance of use of THSD7A in diagnosing idiopathic membranous nephropathy：a systematic review and meta-analysis of THSD7A in IMN[J].Ren Fail，2018，40（1）：306-313.

[8]任松，李贵森.特发性膜性肾病的发病机制研究[J].实用医院临床杂志，2017，14（2）：109-112.

[9]Ren S，Wang Y，Xian L，et al.Comparative effectiveness and tolerance of immunosuppressive treatments for idiopathic membranous nephropathy：A network meta-analysis[J].PLoS One，2017，12（9）：e0184398.

[10]Shin DH，Lee MJ，Oh HJ，et al.Stepwise treatment using corticosteroids alone and in combination with cyclosporine in korean patients with idiopathic membranous nephropathy[J].Yonsei Med J，2013，54（4）：973-982.

[11]Ogarek I，Szczesny-Choruz E，Wierzchowska-Slowiaczek E，et al.Mycophenolate mofetil （MMF） as the first choice immunosuppressive drug in treatment of steroid-dependent nephrotic syndrome in children[J].Pol Merkur Lekarski，2018，44（262）：192-195.

[12]Yu CC，Yang CW，Wu MS，et al.Mycophenolate mofetil reduces renal cortical inducible nitric oxide synthase mRNA expression and diminishes glomerulosclerosis in MRL/lpr mice[J].J Lab Clin Med，2001，138（1）：69-77.

[13]Fu P，Yuan AH，Yu JP，et al.Mycophenolate mofetil combined with prednisone for treatment of idiopathic membranous nephropathy with nephrotic syndrome：A 36-month prospective controlled study[J].Academic Journal of Second Military Medical University，2012，33（3）：270-273.

[14]Chen Y，Schieppati A，Cai G，et al.Immunosuppression for membranous nephropathy： a systematic review and meta-analysis of 36 clinical trials[J].Clin J Am Soc Nephrol，2013，8（5）：787-796.

[15]胡雨云.吗替麦考酚酯对特发性膜性肾病临床疗效及安全性的系统评价[D].广西医科大学，2015.

收稿日期：2018-8-7；修回日期：2018-8-17

編辑/杨倩