肝硬化相关糖脂代谢紊乱研究进展

薛飞玥，李光明

上海交通大学医学院附属新华医院消化内科，上海 200092

肝脏是人体葡萄糖及脂质代谢的中枢器官，在维持血糖稳定和脂质正常代谢中起关键作用，因此，肝硬化(肝功能障碍)易于引发糖脂代谢紊乱[1]。另一方面，糖脂代谢紊乱又可诱导肝细胞脂肪变、肝组织炎症损伤(甚至肝硬化)、心脑血管病变及恶性肿瘤发生率增加[2-4]。糖脂代谢紊乱与肝硬化之间存在复杂的因果联系及相互作用，糖脂代谢紊乱可继发于肝硬化，也可以是肝硬化的病因，或与肝硬化伴随发生[1]。合并糖脂代谢紊乱的肝硬化患者，其并发症及死亡发生风险显著增加，提示干预糖脂代谢紊乱可能对改善肝硬化预后具有重要的临床意义。本文就肝硬化相关糖脂代谢紊乱的研究进展作一概述。

1 肝硬化与糖脂代谢紊乱的关系

1.1肝硬化患者糖脂代谢紊乱发生率是否高于正常人临床研究显示，肝硬化患者糖脂代谢紊乱很常见，发生率明显高于年龄匹配的正常人。随病因及肝硬化分期不同，糖脂紊乱发病率有所不同，总体发生率为20%～65%[5]。糖代谢紊乱表现糖耐量降低(空腹血糖调节受损)、糖尿病(含2型糖尿病和肝源性糖尿病)及低血糖三种类型；脂代谢紊乱表现为血脂组分异常(早期血清甘油三酯/总胆固醇升高、后期总胆固醇降低)和胆囊结石[6]。

1.2肝硬化是否是糖脂代谢紊乱损伤的常见病理类型糖脂代谢紊乱可诱导系统性炎症反应，引发心脑血管事件、糖尿病及恶性肿瘤发生率增加。心脑血管和肝脏是糖脂代谢紊乱损伤的常见(主要)靶器官，心脑血管事件和恶性肿瘤是糖脂代谢紊乱诱发患者致死致残的主要原因[2-4]。糖脂代谢紊乱可引发肝细胞脂肪变、非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)，甚至肝硬化和原发性肝癌[7]。糖脂代谢紊乱诱发肝损伤的常见病理类型是NALFD，而非肝硬化，但肝硬化是糖脂代谢紊乱导致肝源性死亡的主要原因之一。

1.3糖脂代谢紊乱是否会引发肝硬化糖脂代谢紊乱可通过引起肝细胞脂肪变、NAFLD、NASH，诱发NASH相关肝硬化。随着生活水平提高、饮食结构变化(快餐)及肥胖在全球的流行，糖脂代谢紊乱发生率有迅速增长的趋势。NAFLD是糖脂代谢紊乱在肝脏的表现形式，近20年来，亚洲国家NAFLD增长迅速且呈低龄化发病趋势，中国的上海、广州和香港等发达地区成人NAFLD患病率在15%左右。NAFLD进展很慢，随访10～20年肝硬化发生率低(0.6%～3%)，而NASH患者10～15年内肝硬化发生率为15%～25%[7]。肥胖(特别是内脏性肥胖)、高血压、ALT增高(AST/ALT>1)及血小板计数减少是NASH进展至肝硬化的危险因素。

2 肝硬化相关糖脂代谢紊乱的分型

2.1肝硬化导致糖脂代谢紊乱基于肝脏在糖脂代谢中的核心地位，不论何种病因所致的肝硬化均可影响肝脏调控糖脂代谢的潜能，易于诱发或加重糖脂代谢紊乱，但具体表现形式与病因及肝硬化程度相关[8]。继发于肝硬化的糖脂代谢紊乱(如肝炎后肝硬化、自身免疫性肝炎相关肝硬化)，常提示肝细胞广泛受损或功能严重障碍，是疾病预后不良的临床标志之一。继发性糖脂代谢紊乱的治疗重点是病因治疗(抗病毒或抑制免疫炎症反应)，改善肝内微环境，防止肝细胞进一步坏死，保护肝细胞功能[9]。降糖及调脂治疗易于诱发低血糖或肝损伤，应特别谨慎。

2.2肝硬化合并糖脂代谢紊乱患者往往存在明确的肝硬化病因，如慢性病毒(HBV/HCV)感染、长期饮酒等，糖脂代谢紊乱在肝硬化发生前就已存在，或伴随肝硬化病程中出现。有些慢性肝病或早期肝硬化患者，因担心疾病进展而过分限制运动、增加营养，导致肥胖、糖脂代谢紊乱及脂肪肝。大量研究发现，糖脂代谢紊乱可促进慢性病毒性肝炎快速发展，并影响干扰素抗病毒治疗效果[9]。并存的糖脂代谢紊乱是改善肝硬化疾病进程的一个重要治疗靶点[10]，因此，对肝硬化合并糖脂代谢紊乱的患者，应在肝硬化早期尽早使用双胍类/他丁类药物纠正糖脂代谢紊乱，并进行适度锻炼，控制体质量。

2.3糖脂代谢紊乱导致肝硬化糖脂代谢紊乱是NAFLD发生的独立危险因素，目前，NAFLD已成为全球第一大肝病，NASH相关肝硬化及肝癌已成为美国肝移植第二位的病因[11]。越来越多的证据显示，NAFLD可能是隐源性肝硬化的主要病因，文献推测30%～70%的隐源性肝硬化病因为NAFLD[12]。我科徐正婕医师对上海地区58例隐源性肝硬化特点分析中发现，隐源性肝硬化糖代谢紊乱发生率为53.45%，明显高于乙型肝炎肝硬化的36.59%[13]。糖脂代谢紊乱可通过诱发NAFLD及NASH导致肝硬化发生。该类患者除糖脂代谢紊乱及/或肥胖外，患者往往无其他明确的肝损伤病因，因此，均衡膳食、适度锻炼配合调脂降糖药物治疗，控制代谢紊乱，不仅可有效防治糖尿病和心脑血管事件，且可逆转肝脂肪变，防治NASH，阻止肝病进展，减少肝硬化和原发性肝癌发生[14]。

3 肝硬化分期对糖脂代谢的影响

肝脏是葡萄糖及脂类代谢的中枢器官，其损伤程度将直接影响肝脏调控糖脂代谢的潜能。Child-Pugh分级在临床被广泛用于评估肝脏功能储备和肝硬化严重程度，肝硬化早期(Child A级)糖脂质代谢紊乱的表现形式取决于病因及其临床类型。文献报道肝硬化患者糖代谢紊乱发生率约为80%，30%表现为显性糖尿病[5]。糖脂代谢紊乱并非同步发生，肝炎后肝硬化可能以糖调节受损为主，原发性胆汁性肝硬化主要表现为脂代谢异常(血清胆固醇及甘油三酯升高)、酒精性肝硬化和NASH相关肝硬化。

糖脂代谢紊乱随肝硬化疾病进展而呈动态性变化，早期糖代谢紊乱表现为血糖调节受损，逐渐演变为显性糖尿病及脆性增加，最后易发生低血糖；脂代谢则由高脂血症逐渐演变为低胆固醇血症及胆囊结石。随着肝硬化分期加重，糖脂代谢紊乱发生率及表现形式与病因的相关性逐渐减弱[8]。糖脂代谢紊乱发生的总趋势是Child C级显著高于Child A级和Child B级；低血糖及低总胆固醇发生率Child C级显著高于Child A级和Child B级患者。

4 糖脂代谢紊乱对肝硬化的影响

4.1糖脂代谢紊乱对肝硬化疾病进展的影响糖脂代谢紊乱可改变肝硬化的自然进程，显著增加肝硬化并发症及死亡风险，提示糖脂代谢紊乱可能是肝硬化疾病进展的促进因素之一[15]。大量研究[16-18]发现，糖脂代谢紊乱与肝硬化患者多种并发症(如上消化道出血、肝性脑病、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征、门静脉血栓、原发性肝癌等)发生率增加相关，与糖脂代谢正常的肝硬化患者相比，并发糖脂代谢紊乱者，其并发症(自发性腹膜炎、肝性脑病)发生率及病死率均显著增加。糖脂代谢紊乱与肝硬化相互影响，相互作用促进疾病进展。基于糖脂代谢紊乱可改变肝硬化的疾病进程，提示糖脂代谢紊乱可能是肝硬化的一个潜在治疗靶点，尤其是对先于或伴随肝硬化发生的糖脂代谢紊乱进行治疗可能有助于改善肝硬化的自然进程[19]。

4.2糖脂代谢紊乱对肝硬化患者心脑血管事件的影响糖脂代谢紊乱可显著增加心脑血管事件的发生风险[20]，然而，对肝硬化患者似乎是个例外。临床研究[5，8]发现，尽管肝硬化患者糖脂代谢紊乱发生率很高，但患者心肌梗塞及脑梗死发生率并未同步增高，提示肝硬化患者可能存在某些抗衡因素(如总胆固醇降低或低密度脂蛋白降低等)。PETIT等[8]对1 068例肝硬化患者的回顾性调查显示，肝硬化并发糖尿病与无糖尿病者，心肌梗塞发生率和脑卒中发生率无显著差异。有研究[21]比较了NAFLD相关进展性肝纤维化(F3)、早期肝硬化(Child 5分)和早期肝硬化(Child 6分)患者心脑血管事件发生风险，发现随着肝硬化逐渐加重，患者心脑血管事件发生风险反而降低。上述研究结果提示，糖脂代谢紊乱不会增加肝硬化患者的心脑血管死亡风险。

4.3糖脂代谢紊乱对肝硬化患者恶性肿瘤发生率的影响糖代谢紊乱(糖尿病)可显著增加肝硬化患者发生肝细胞癌的风险。PETIT等[8]回顾性调查了1 068例肝硬化患者，发现并发糖尿病的肝硬化患者肝癌发生率明显高于无糖尿病者(41.6%vs32.5%)，但对其他肿瘤发生率的影响尚不明确。最近，相关研究[22]证实，NAFLD可能是结直肠癌发病的独立危险因素。LEE等[23]回顾性研究了5 517例NAFLD患者，结果显示，NAFLD患者结直肠癌年发病率(233.6/100 000)显著高于对照组(27/100 000)。WONG等[24]研究发现，NAFLD的严重程度与结直肠癌发生风险呈正相关，NASH患者肿瘤患病风险进一步增加。NAFLD是糖脂代谢紊乱在肝脏的表现，提示糖脂代谢紊乱可显著增加NASH相关肝硬化患者结直肠癌发生风险。

5 总结与展望

糖脂代谢紊乱在肝硬化中非常常见，但糖脂代谢紊乱的发生率及类型并无一致性，而是呈动态演进过程，与肝硬化病因及疾病严重程度密切相关。糖脂代谢紊乱与肝硬化之间存在复杂的相互作用。糖脂代谢紊乱可增加肝硬化患者肝细胞癌及结直肠腺瘤/癌发生风险。糖脂代谢紊乱似乎不增加肝硬化患者心肌梗塞及脑卒中的风险。糖脂代谢紊乱可促进肝硬化疾病进展，显著增加肝硬化并发症发生率及死亡风险，提示纠正糖脂代谢紊乱可能是逆转肝硬化疾病进展的一个潜在治疗靶点，尤其是先于或伴随肝硬化发生的糖脂代谢紊乱。尽管糖脂代谢紊乱可增加某些NAFLD患者罹患结直肠癌的发生风险，但随着疾病进展至肝硬化阶段，患者结直肠癌发病率是否升高尚不明确。