代谢综合征与结直肠癌的相关性研究

宋 凡， 谭诗云

武汉大学人民医院消化内科，湖北 武汉 430060

代谢综合征(metabolic syndrome, MS)是以肥胖、高血压、血脂紊乱及糖代谢异常等多种危险因素在个体聚集为特征的一组临床症候群。随着社会经济发展及生活方式的转变，该病发病率呈上升趋势，其发病机制主要以腹型肥胖和胰岛素抵抗为核心。结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是穿透黏膜肌层，浸润到黏膜下层的结直肠上皮性肿瘤。CRC已位居世界消化道肿瘤前列，是世界范围的高发肿瘤之一，在我国恶性肿瘤死亡序位中逐步提前[1]。目前已发现，肥胖、糖尿病等组成的MS与CRC密切相关，但发病机制尚不明确。近年来CRC在我国发病率逐年增加，已成为我国成人健康的重要杀手，发病原因一直是研究的热点。目前已公认MS与CRC密切相关，但发病机制尚不明确[2]。近年来大量研究结果提示，炎症因子、脂肪因子如瘦素、脂联素和抵抗素及胰岛素生长因子(IGF)(主要为IGF-1)等可能是联系MS与CRC发生、发展的关键因素，未来有望成为CRC临床诊断及预后判断的生物标志物。

1 炎症因子

炎症因子如肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor, TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6)等可通过破坏DNA及刺激细胞生长和增殖并抑制其凋亡等加速CRC的发生。MS的一个标志是慢性炎症状态。已有几项研究报道了与MS相关的蛋白质生物标志物[3]，其中很大一部分与炎症直接相关，如肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素6(IL-6)。已有越来越多的证据表明，全身性炎症可能是CRC发生的可能机制。研究表明，遗传变异在IL-6、IL-8和IL-10等炎症相关基因与CRC和腺瘤的易感性相关。 IL-6似乎通过旁分泌机制和自分泌机制增强肿瘤发生，刺激细胞生长和增殖并抑制凋亡。IL-6浓度也反映疾病状态，且通常与转移性疾病相关[4]。TNF-α是一种促炎细胞因子，与肥胖和癌症的发病机制有关[5-6]。在肥胖症中观察到TNF-α升高的血浆和组织可导致持续的炎症状态，增加结肠癌发展的风险[6]。研究表明，TNF-α通过激活核转录因子-κB(NF-κB)和活化蛋白1(AP-1)两种炎性信号通路关键因子，通过这两条信号途径来促进细胞的增殖和逃逸，从而促进肿瘤的定植[7-9]。TNF-α还可以通过稳定肿瘤上皮间质转化的相关转录因子Snail，促进肿瘤的转移[10-11]。生理学研究结果显示，TNF-α具有促进肿瘤生长的作用，其内源性自分泌的TNF-α可诱导成纤维细胞分泌蛋白酶，破坏间皮表层导致肿瘤发生浸润，调控中性粒细胞的基因表达而促进肿瘤浸润和转移[12]。有几项研究证实了高水平的IL-6、TNF-α、C-反应蛋白(CRP)与CRC发生之间的相关性。此外，一项希腊研究表明，高水平的血清IL-6、TNF-α和CRP与肿瘤大小相关。与肿瘤大小的关系可能与这样一个事实有关，即更大的肿瘤可能会引发更为有效的免疫反应，表现为促炎性细胞因子如TNF-α的循环[13]。因此，炎性因子所引发的慢性低度炎症可能是MS与CRC之间已建立的关联背后的主要机制。然而，这种关系是否取决于实际的MS发展，仍有待阐明。

2 脂肪因子

大量新发现的脂肪因子如脂联素、瘦素和抵抗素被认为是癌症发展中肥胖的潜在介质。脂肪组织是一个复杂的内分泌器官，负责分泌和合成激素、细胞因子和其他信号蛋白，统称为脂肪因子。脂肪因子是一组信号分子，与食欲和能量平衡、炎症、胰岛素抵抗及其敏感性、血管生成、脂质代谢、细胞增殖和动脉粥样硬化等都相关。这些功能中许多与MS或癌症有关，并且可能作为这两种病理之间的联系[14]。

2.1脂联素近年，对于脂肪因子中的脂联素研究较多，FERRONI等[15]在一项包括60例非转移性CRC患者的研究中证实，低脂联素水平与肿瘤分期的增加呈负相关，且是复发疾病的独立预测因子。52%的复发患者脂联素水平低，非复发患者为26%。WEI等[16]对18 225名参加健康专业随访研究的男性进行了前瞻性病例对照研究，得到了类似的结果。在接下来的大约8年的随访中，作者指出了3 645例脂联素最高分类中的男性患者中有25例CRC，而在脂联素中最低位的3 645例男性中则有54例患有CRC。目前认为，脂联素通过直接及间接的抗增殖和促凋亡效应抑制CRC的发生。脂联素可抑制巨噬细胞中TNF-α的产生及其在内皮细胞中的作用，从而通过TNF-α对肿瘤细胞增殖和血管生成的改变作用抑制癌的发生[17]。脂联素也可以通过更直接的作用保护癌变。已发现脂联蛋白是造血和免疫系统的重要负调节剂，此外，脂联素还可抑制NF-κB的活化[18]，通过上调血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)发挥作用。对脂联素抗CRC细胞增殖的信号机制研究最多的是腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)相关途径。KIM等[19]研究发现，CRC组织中存在脂联素受体1和脂联素受体2的高表达，脂联素可通过结合脂联素受体启动AMPK信号通路起到抑制CRC细胞增殖的作用。最后是脂联素也可能通过激活半胱氨酸蛋白酶级联反应(一组凋亡酶)诱导血管内皮细胞凋亡来负调节血管生成(独立于AMPK)[19]。

2.2瘦素瘦素在抑制体质量、 调节食物摄入量和刺激能源支出中起关键作用。研究发现，瘦素是结肠上皮细胞的一种生长因子，对结肠上皮细胞具有促进增殖、抗凋亡、修复损伤等功能。正常结肠上皮瘦素及瘦素受体(leptin receptor, OBR)呈低表达，而结肠癌细胞中瘦素、OBR均高表达。目前多个研究[20-21]均证实，瘦素可通过多条信号通路促进结肠癌细胞的增殖并抑制其凋亡。在动物实验中发现，瘦素可以通过磷脂酰肌醇-3激酶、连接蛋白-信号、转导子和转录激活子及细胞外信号调节激酶1/2信号通路诱导VEGF和VEGF受体(VEGF-R2)生成，促进肿瘤血管生成，从而导致癌症发生。体外实验发现，瘦素可通过磷脂酰肌醇-3激酶、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Akt)-mTOR、连接蛋白-信号、转导子和转录激活子等信号通路促进结肠癌细胞增殖，抑制其凋亡，并提高肿瘤细胞的浸润和转移能力。此外，瘦素也诱导单核细胞和巨噬细胞产生炎症细胞因子,如IL-6、IL-12和TNF-α等，从而通过炎症因子通路促进癌症发生。

2.3抵抗素抵抗素是一种在炎症反应中起重要作用的蛋白质，它是由单核细胞分泌的脂肪因子。抵抗素具有促炎作用，在脂肪细胞和单核细胞中通过NF-κB途径影响促炎细胞因子，如TNF-α和IL-6的分泌与合成。

3 胰岛素-IGF

3.1胰岛素抵抗是MS最重要的潜在机制已显示胰岛素影响正常和新生上皮细胞的生长，且在体外和实验模型中直接或间接证明IGF(主要IGF-1)具有促有丝分裂作用[22]。IGF系统包含胰岛素、IGF-1、IGF-2三种肽及各自的受体(IR、IGF-1R、IGF-2R)和IGF-结合蛋白(IGFBP)。IGF-1和IGF-2都以高亲和力结合IGF-1受体，IGF-2R是不依赖于阳离子的甘露糖-6-磷酸受体，其信号途径(如果有的话)尚不清楚[23]。与IGF-1相比，IGF-2被鉴定为胎儿生长因子，而IGF-1刺激胎儿及出生后的生长。肝源性IGF-1是生长激素的生长促进介质，尽管肝脏是IGF-1产生的主要来源，但由许多细胞类型产生的非肝脏IGF-1也起着重要的作用，因此，IGF-1通过内分泌、旁分泌和自分泌机制起作用[24]。IGF-1的生长促进作用包括刺激细胞增殖、分化和蛋白质合成，并伴随着减少细胞凋亡的作用[24]，还通过调节细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂来调节细胞周期。肿瘤经常表达IGF-2，其比IGF-1更有促分裂作用，并通过IGF-1R和胰岛素抵抗的有丝分裂亚型IR-A[25]发出信号。

3.2IGF在高浓度下，胰岛素可以结合IGF-1R或可以直接起作用以促进IGF-1生物合成，增强IGF-1生物利用度和抑制IGFBP-1、IGFBP-2和IGFBP-3的产生。IGF-1是细胞周期进展所需的重要促分裂原，对细胞增殖有自分泌、旁分泌和内分泌的作用[24]，通过增加细胞周转增加细胞转化的风险。此外，IGF-1增加VEGF的产生，VEGF是一种可以支持癌症生长的血管生成因子[26]。有研究显示，正常的结直肠上皮细胞和结肠癌细胞同时具有胰岛素和IGF-1R[27]。正常结肠隐窝中的组织稳态依赖于增殖、分化和细胞凋亡之间的平衡，且在结肠隐窝的顶部发生细胞凋亡作为分化途径的高潮。另一方面在MS中，脂联素水平降低可导致胰岛素抵抗和代偿性及慢性高胰岛素血症的发展，增加的胰岛素水平导致生物可利用的IGF-1水平升高。胰岛素和IGF-1信号通过胰岛素受体和IGF-1R促进细胞增殖，并抑制细胞凋亡组织类型上调VEGF的分泌，从而导致肿瘤的发生[27]。

3.3高胰岛素血症在MS患者中发现的高胰岛素血症可能潜在地代表了这组患者中CRC发生的重要驱动因素。同样值得注意的是，在CRC中发现IGF-1R过度表达与以前的研究一致。所有这些变化都表明胰岛素-IGF-1途径的改变是MS患者CRC致癌作用的主要原因。由于IGF-1途径抑制剂正在经历积极的发展，确认结果将是非常有意义的。然而，IGF-1通路抑制的主要不良反应是反馈性高血糖症。这可能会导致高胰岛素血症并抑制主要治疗的抗肿瘤作用。我们的研究更多地关注IGF-1抑制的这一方面。血清胰岛素水平可被认为是IGF-1抑制剂实验结果的生物标志物，胰岛素敏化剂可被认为是IGF-1抑制剂的辅助治疗。胰岛素抵抗和IGF-1R的小分子双重抑制剂开发也可能解决这个问题。

目前关于MS如何诱发CRC的机制尚不清楚，仍需进一步研究。而已知的大量研究证实参与的一些炎症免疫细胞产生的炎症细胞因子在血管炎症、内皮细胞功能障碍和内皮细胞病变中起着至关重要的作用，同时MS患者体内瘦素、脂联素、抵抗素等脂肪因子可通过自分泌、旁分泌或内分泌方式等复杂的信号传导通路，同样影响脂质代谢，从而影响CRC过程。另外,胰岛素及IGF通过促进细胞增殖、抑制凋亡的作用明显增加了CRC的患病风险。阐明MS促发CRC的病理机制，有利于药物新靶点的发现,有利于为开发既能治疗MS并同时预防CRC的药物提供新思路。