比卡鲁胺晶型Ⅰ的制备方法

张 辉 ，张 洁 ，解晓冬 ，王志华 ，李建伟 ，赵建斌 ，王永宏 ，李小彦

（1．山西振东制药股份有限公司，山西 长治 047100； 2．河南师范大学化学化工学院，河南 新乡 453007）

比卡鲁胺是抗雄激素药物[1]，多用于晚期前列腺癌的联合治疗[2－4]，还可应用于某些雄激素依赖性疾病的治疗[5－7]。其晶型分为结晶型和无定型[8]，其中结晶型又分为Ⅰ型和Ⅱ型[9]。部分市售比卡鲁胺原料药为晶型Ⅰ和Ⅱ的混合物[10－11]，但原研药阿斯利康比卡鲁胺（康士得）的晶型为Ⅰ型[12]，稳定性最好，药效最好，因此通过可控制备过程制得稳定的Ⅰ型比卡鲁胺具有重要意义。研究发现，多种比卡鲁胺Ⅰ型的制备方法或采用二类溶剂[13]，或收率很低[14]，或对设备要求极高[15]，工业化生产难以实现。基于此，本研究中通过对一系列制备方法的比较，拟开发出收率高，操作、处理简单，适合比卡鲁胺Ⅰ晶型工业生产的新方法。现报道如下。

1 仪器与试药

1．1 仪器

DF－101S型集热式恒温加热磁力搅拌器（巩义市予华仪器有限责任公司）；GZX－9076 MBE型电热鼓风干燥箱（上海博迅实业有限公司医疗设备厂）；MSA225S－000－DU型电子天平（德国赛多利斯公司）；XRD－D8 Advance型粉末X射线衍射仪（德国Bruker公司）。

1．2 试药

比卡鲁胺原料药（山西振东制药股份有限公司，批号为20151008）；丙酮、四氢呋喃、乙醚、正己烷、甲醇、二氯甲烷、异丙醇、叔丁醇、乙腈、二甲基亚砜均为分析纯，购于国药集团化学试剂有限公司。

2 方法与结果

2．1 单溶剂法

将2 g比卡鲁胺加入一定量的溶剂中，加热回流至完全溶解，搅拌降温至室温，有白色固体析出，继续搅，析晶8 h，过滤，滤饼于80℃干燥，得比卡鲁胺晶型Ⅰ。结果见表1。

表1 单溶剂法制备结果

2．2 复合溶剂正滴加法

将2 g比卡鲁胺加入一定量的第1溶剂中，加热至溶解温度，完全溶解，降温，向体系中缓慢滴加一定量的第2溶剂，有白色固体析出，冷却溶液至室温，继续搅拌，析晶1 h，过滤，滤饼于80℃干燥，得比卡鲁胺晶型Ⅰ。结果见表2。

表2 复合溶剂正滴加法制备结果

2．3 复合溶剂反滴加法

将2 g比卡鲁胺加入一定量的第1溶剂中，加热至溶解温度，完全溶解，室温下，将此溶液滴加入一定量的第2溶剂中，搅拌，有白色固体析出，室温下继续搅拌，析晶6 h，过滤，滤饼于80℃干燥，得比卡鲁胺晶型Ⅰ。结果见表3。

表3 复合溶剂反滴加法制备结果

2．4 比卡鲁胺晶体的表征

粉末X射线衍射（XRPD）的方法参数：工作电压电流为 40 kV ／40 mA；X 光波长为 1．540 6Å；步长为 0．02°；扫描速度为每步 0．1 s；扫描范围为 5°～60°。

比卡鲁胺晶型Ⅰ典型的XRPD展现在下组衍射角处具有最大的衍射峰：(6．06 ±0．12)°，(9．43 ± 0．12)°，(11．74 ± 0．12)°， (12．21 ± 0．12)°， (13．86 ± 0．12)°，(14．04 ± 0．12)°， (16．88 ± 0．12)°， (17．24 ± 0．12)°，(18．32 ± 0．12)°， (19．82 ± 0．12)°， (23．12 ± 0．12)°，(23．82 ± 0．12)°， (24．74 ± 0．12)°，(29．50 ± 0．12)°，(31．42 ±0．12)°。XRPD 图谱见图 1，且本研究中比卡鲁胺晶型Ⅰ的熔点为193℃，均与文献[5，16]报道结果一致。

3 讨论

由表1可知，单溶剂法中以丙酮或乙腈作为溶剂重结晶时，收率较低；以醇类溶剂重结晶时，收率相对较好，其中，以叔丁醇为溶剂时，比卡鲁胺晶型Ⅰ的收率为89%。

由表2可知，复合溶剂正滴加法中，甲醇作为第1溶剂效果较差，只能以低收率（71%）得到晶型Ⅰ，四氢呋喃为第1溶剂收率较好。以丙酮为第1溶剂时，若选择恰当的第2溶剂及比例，可得到很好的收率，其中，选择比卡鲁胺 ∶丙酮 ∶水（1∶6∶24）时收率为99%，选择比卡鲁胺 ∶丙酮 ∶乙醚（1∶6∶30）时收率为 97%；且上述方法所用到的溶剂均为三类有机溶剂或水，是对人体低毒的溶剂，可考虑用于工业化生产。

图1 粉末X射线衍射谱图

由表3可知，复合溶剂反滴加法中，乙腈／乙醚、四氢呋喃／水、四氢呋喃／乙醚溶剂体系均能得到较好的收率，但由于乙腈、四氢呋喃为二类溶剂，是具有动物致癌性的溶剂，故不推荐在工业生产中使用。

由表2和表3可知，采用12 mL丙酮和15 mL四氢呋喃时，复合溶剂正滴加法比复合溶剂反滴加法的收率稍高，这可能是由反滴加法的析晶过程不够均匀造成的。

通过比较以上3种方法发现，采用复合溶剂正滴加法制备，通过不同的溶剂组合，均得到比卡鲁胺晶型Ⅰ。其中，将比卡鲁胺加入丙酮（M／V＝1∶6），加热至58℃，完全溶解，降温至50℃，并向体系中缓慢加入水（V水／V丙酮＝ 4 ／1），继续搅拌，析晶 1 h，过滤，干燥，其收率为99%。而将比卡鲁胺加入丙酮（M／V＝1∶6），加热至58℃，完全溶解，降至室温，并向体系中缓慢加入乙醚（V乙醚／V丙酮＝5／1），继续搅拌，析晶 1 h，过滤，干燥，其收率为97%。2种方法的收率都很高，且所用溶剂均为三类有机溶剂或水，是对人体有低毒的溶剂，可用于工业化生产。

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