3-(2-噻吩)丙烯酸的合成工艺优化

(1.江苏联合职业技术学院连云港中医药分院，江苏连云港，222007； 2.连云港市药物研发共性技术中心，江苏连云港，222007)

作为杂环α,β-不饱和羧酸，3-(2-噻吩)丙烯酸是多种药物的原料或中间体物质[1]。由于分子中存在不饱和双键和羧基，可发生加成、酯化、还原等反应，制备多种医药中间体化合物[2]。近年来，3-(2-噻吩)丙烯酸的合成方法主要有以下几种：

(1)以噻吩-2-甲醛为原料的Knoevenagel反应[3]；

(2)以2-溴噻吩或2-碘噻吩为原料的金属钯催化反应[4,5]；

(3)以噻吩-2烯腈为原料的水解反应[6]；

(4)新型离子液体催化反应体系[7]。

总体看来，以上方法普遍存在着毒性大、成本高、操作难的缺点。课题组在前期的工作中报道了以噻吩-2-甲醛为原料合成产物的方法[8]，总收率78.5%，可每批制备121g产品，纯度达98.6%。该方法包括两个步骤，第一：噻吩-2-甲醛与磷酰基乙酸三乙酯反应制备3-(2-噻吩)丙烯酸乙酯；第二：3-(2-噻吩)丙烯酸乙酯水解获得产物。其中第一步反应后处理采用柱层析纯化，成本高、耗时长；第二步水解反应在常温下以氢氧化钠的甲醇和二氯甲烷混合溶液为媒介进行，耗费溶剂量大，收率仅85%。本研究在前期工作的基础上，对两步反应进行优化，摒弃了柱层析纯化步骤，优化了水解反应条件，提高了产物合成效率，降低了成本。

1 实验方法

1.1 实验材料和设备

原料噻吩-2-甲醛为工业级，购自网化商城；其余试剂均为化学纯，购自南京化学试剂有限公司。

化学反应在巩义市予华仪器有限公司5L玻璃反应釜中进行；1HNMR在德国Bruker公司AM400MHz共振仪上测定；熔点在上海申光WRS-2型熔点仪上测定；纯度在日本岛津高效液相色谱仪(LC-2010型)上测定。

1.2 方法

3-(2-噻吩)丙烯酸的合成方法见图1。

图1 3-(2-噻吩)丙烯酸的合成方法

1.2.1 化合物2的制备

参照文献[8]方法，在5L的玻璃反应釜中，加入不同摩尔数的膦酰基乙酸三乙酯和1.6L二氯甲烷，开启搅拌，开启低温循环泵，使得反应液内温维持在0℃左右，缓慢加入与膦酰基乙酸三乙酯等摩尔量的氢化钠，搅拌至气泡消失，反应液升至室温后，滴加入噻吩-2-甲醛1mol(112g)的250mL二氯甲烷溶液，加毕，继续搅拌反应0.5小时(反应进程采用高效液相色谱监测)，加入饱和氯化铵溶液1.6L，继续搅拌0.5小时，静置分层，收集有机层，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液分别洗涤有机相一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色油状液体，即为化合物2的粗品，该步产物不经纯化，直接用于下一步反应。

1.2.2 化合物3的制备

在5L的玻璃反应釜中，加入氢氧化钾4.4mol(246g)，无水乙醇1.26L，搅拌使其溶解，氢氧化钾的摩尔浓度为3.5 mol/L，待溶液降至室温后，加入上步反应产物0.55mol，开启加热，维持反应温度为40℃，4小时后，反应结束，浓缩除去溶剂，浓缩物中加入2L纯化水，搅拌下缓慢加入浓盐酸，调节体系pH值约为3，过滤收集固体沉淀，沉淀经甲醇重结晶得类白色结晶性粉末，即为纯品产物3-(2-噻吩)丙烯酸。

2 结果与讨论

2.1 原料物质的量比的确定

以噻吩-2-甲醛的转化率为指标，实验考查了噻吩-2-甲醛与膦酰基乙酸三乙酯的物质的量比对反应的影响，结果见表1。

表1 物料物质的量比对反应的影响

注：转化率a基于HPLC检测结果计算得到。

实验结果表明，随着膦酰基乙酸三乙酯用量的增加，原料噻吩-2-甲醛转化率逐渐升高，当两者的物质的量比为1∶1.05时，转化率大于99.0%，随后增加膦酰基乙酸三乙酯的用量，转化率均维持在99.0%以上，为避免原料浪费，1∶1.05为最佳物质的量比。文献[8]中该步反应产物通过柱层析进行纯化处理，成本高，不利于工业化。研究发现，柱层析纯化的过程主要是去除反应过剩的膦酰基乙酸三乙酯，通过优化原料用量比例，减少了膦酰基乙酸三乙酯的使用，该步反应产物不经纯化可直接用于下一步反应。

2.2 水解制备3-(2-噻吩)丙烯酸

为获得最佳工艺条件，以3-(2-噻吩)丙烯酸的产率(相对于噻吩-2-甲醛的用量计算得到)为指标，实验考查了氢氧化钾的用量、氢氧化钾浓度、反应时间和反应温度的影响。

2.2.1 氢氧化钾的用量

实验在维持氢氧化钾浓度2mol/L的基础上，25℃下，反应4小时，考查氢氧化钾与化合物2不同物质的量比对反应的影响，结果见表2。

表2 氢氧化钾用量的影响

结果表明，氢氧化钾与化合物2物质的量比增加有利于产物生成，产率呈上升趋势，当两者物质的量比达到4∶1时，产率为88.5%，之后氢氧化钾用量增加，产率变化不明显，综合考虑，氢氧化钾与化合物2最佳物质的量比为4∶1。

2.2.2 氢氧化钾浓度的影响

氢氧化钾与化合物2物质的量比为4∶1，25℃下，反应4小时，考查氢氧化钾不同浓度对反应的影响，结果见表3。

结果表明，氢氧化钾浓度升高，产率呈现先提高后下降的趋势，当浓度为4mol/L时，产率最高，为93.2%。这是由于高浓度有利于分子接触，反应效率提高，当浓度过高时(≥5mol/L)，水解产物3-(2-噻吩)丙烯酸钠盐堆积，导致搅拌不充分，影响反应进程，产率出现下降趋势。综合考虑，4mol/L为最佳浓度。

表3 氢氧化钾浓度的影响

2.2.3 反应温度的影响

氢氧化钾与化合物2物质的量比为4∶1，氢氧化钾浓度4mol/L，反应4小时，考查不同温度对反应的影响，结果见表4。

结果表明，随着温度的升高，产率逐步提高，这是由于较高的温度加剧了分子运动所致，当温度达40℃时，产率为95.5%，随后温度升高产率变化不大，因此，40℃为最佳反应温度。

2.2.4 反应时间的影响

氢氧化钾与化合物2物质的量比为4∶1，氢氧化钾浓度4mol/L，温度为40℃，考查不同时间对反应的影响，结果见表5。

结果表明，短时间内反应并不充分，表现为产率较低(序号1，2)；当时间达4小时，产率较高，为95.5%；随后延长时间，反应产率提升不明显，从节约能源、提高效率的角度考虑，4小时为最佳反应时间。

表5 反应时间的影响

综上所述，噻吩-2-甲醛与膦酰基乙酸三乙酯两者物质的量比为1∶1.05有利于原料充分转化，亦可以节约膦酰基乙酸三乙酯的用量，简化操作步骤；化合物2水解的最佳反应条件为：氢氧化钾与化合物2物质的量比为4∶1，氢氧化钾浓度4mol/L，温度为40℃，反应时间为4小时，产物最高产率为95.5%。

3 结论

本研究基于Horner-Wadsworth-Emmons反应原理，优化了3-(2-噻吩)丙烯酸的合成工艺。在前期工作的基础上，对噻吩-2-甲醛与膦酰基乙酸三乙酯的物质的量比进行了研究，节约了原料的使用，简化了操作；研究了水解反应的氢氧化钾用量、氢氧化钾浓度、反应温度、反应时间，得出了最佳水解工艺条件，以95.5%的总收率制备了百克级产品，为该产品的进一步工业化提供了参考数据。