原发性十二指肠腺癌诊治进展

史玉雪　陈卫昌

苏州大学附属第一医院消化科(215000)

原发性十二指肠腺癌(primary duodenal adenocarcinoma, PDA)是起源于十二指肠黏膜腺体上皮且除外Vater壶腹部、胆总管下段和胰头部的恶性肿瘤。PDA占所有胃肠道恶性肿瘤的1%以下，占全部小肠恶性肿瘤的30%～45%[1-2]。与结直肠癌相比，由于受到散在的小样本和单一机构研究的限制，通常将PDA包含在壶腹部周围癌或小肠腺癌的研究中，目前国内外对该病的发病机制、自然病程、最佳治疗策略和预后情况尚无统一共识[3]。本文就PDA的流行病学、危险因素、诊治和预后的研究进展作一综述。

一、流行病学

自20世纪60年代以来，PDA的发病率较小肠肿瘤的其他组织学类型或其他解剖位置有明显上升的趋势。美国国家癌症数据库的统计研究显示，美国所有小肠恶性肿瘤的发病率从1973年的11.8/106增至2004年的22.7/106[4]。法国的研[5]亦显示小肠恶性肿瘤的发病率逐年升高，主要是由于十二指肠肿瘤的增加，其中以PDA最为多见。瑞典癌症登记数据库显示1960—2009年十二指肠肿瘤的发病率增加了三倍以上(从1.6/106增至5.4/106)，其中PDA的上升趋势最为显著(从0.7/106增至4.2/106)。

二、病因和危险因素

PDA的确切病因至今尚不清楚。十二指肠长度仅占小肠总长度的不足10%，却是小肠恶性肿瘤的好发部位，可能是十二指肠富含胆汁，为大部分物质开始消化的部位，因此，摄入的致癌物质在十二指肠中浓度相对较高[1]。肠道细菌也可使胆汁脱羟基化形成脱氧胆酸和石胆酸，基于实验和观察性流行病学研究，脱氧胆酸可能是潜在的肿瘤启动子。有文献表明胆汁中的胆酸在肠液和细菌的作用下可形成具有致癌作用的胆蒽和甲基胆蒽等产物。此外，癌变也可能与胃液、胆汁和胰液的分泌紊乱有关[6]。

小肠腺癌与结直肠腺癌可能存在共同的环境危险因素。已有研究发现大量乙醇摄入(>80 g/d)、吸烟、不良饮食习惯如长期大量摄入糖类、精细碳水化合物、红肉、腌制熏制食物会增加小肠腺癌发生的风险；相反，摄入鱼、水果和蔬菜可能是保护因素[7-8]。然而，大多数PDA的发生机制与目前已知的致病因子无关。

目前有报道证实诸多遗传性疾病与PDA的发生有一定的关系。如家族性腺瘤性息肉病(FAP)、遗传性非息肉病性结肠直肠癌(HNPCC)、Peutz-Jeghers综合征。其他如家族性多发性结肠息肉-骨瘤-软组织瘤综合征(Gardner综合征)、神经纤维瘤病Ⅰ型(Von Recklinghausen综合征)、Lynch综合征、囊肿性纤维化病、息肉病如绒毛状和腺瘤性息肉等可能与PDA的发生有关[9-11]。

三、临床特点

PDA早期起病隐匿，诊断困难，常误诊为慢性胃炎、消化性溃疡和胆管疾病。临床表现与病程和肿瘤部位有关，常表现为消化道非特异性症状，早期以腹痛最为常见，可占50%以上[6]。PDA的肿瘤生长速度快，阻塞肠腔可引起频繁恶心、呕吐、腹胀的肠梗阻症状。贫血和消化道出血也较常见。肿瘤晚期、病程长的PDA患者会伴有体质量减轻，进行性体质量下降常预示治疗效果不佳。PDA患者腹部肿块少见，部分病例可扪及右上腹包块。黄疸多见于乳头部肿瘤，可因肿瘤坏死、脱落而使黄疸波动，且伴有腹痛，这有别于胰头癌常见的进行性加重的无痛性黄疸[12]。

四、术前诊断

1. 内镜检查：十二指肠镜是诊断PDA的主要辅助检查，可直接观察病变部位、范围、形态，并可取活检行组织病理学检查，进行定位和定性诊断。但十二指肠呈C字走行，内镜到达十二指肠水平段和升段的技术要求较高，故此部位肿瘤易漏诊，且内镜无法通过狭窄的肠段，不能观察远段肠管的侵犯情况，同时无法评估肠管外侵犯范围和淋巴结肿大情况以及有无远处脏器转移。

胶囊内镜是一种非侵入性检查，通过无线内镜装置观察肠壁内病理改变，获取胃肠道影像学资料，操作方便，合理利用胶囊内镜可提高十二指肠第3、4段肿瘤的确诊率。但胶囊存在于肠腔狭窄处滞留的风险，且无法判断肠壁和肠腔外病理改变，易遗漏微小病灶。

经内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)能直视十二指肠乳头并钳取病变组织行病理学检查，可明确诊断并指导治疗，在十二指肠乳头癌的诊断和姑息治疗中具有重要意义。韩岩智等[13]报道的39例十二指肠乳头癌患者中，ERCP确诊率可达100%。但ERCP为有创检查，可能引起急性胰腺炎、出血、穿孔等并发症。此外，ERCP无法确定肿瘤局部淋巴结转移和远处转移情况。

内镜超声(EUS)可对肿瘤起源层次、淋巴结肿大和血管侵犯情况进行准确判断，可与侵犯十二指肠的外源性肿瘤相鉴别，联合细针穿刺病理学检查可提高确诊率。

2. 影像学检查：多层螺旋CT(MSCT)在十二指肠恶性肿瘤诊断和鉴别诊断中具有重要价值，其定位准确，能全面观察肿瘤的形态、密度、肿瘤强化特点、肠管及其周围结构的受侵范围，并能对有无腹膜后和腹腔淋巴结肿大、远处转移作出比较全面的评价，有助于肿瘤分期和术前评估，也是术后随访的重要检查手段。但肿瘤病灶较小、形态较规则时，与十二指肠腺瘤或息肉较难鉴别，需结合内镜、病理等检查结果进行判定[14]。

与MSCT相比，磁共振成像(MRI)具有良好的软组织分辨率、多角度、多参数成像、无辐射等优势，尤其随着MR技术迅速发展，如高性能线圈的问世、快速成像序列的应用，使MRI在十二指肠肿瘤诊断中具有明显优势。MRI可显示十二指肠各段走行和肠壁情况、是否侵犯胆管、胰腺、合并淋巴结肿大或远处转移，有助于定性诊断[15]。MRI联合磁共振胰胆管造影(MRCP)还可显示肠腔内充盈缺损以及肿瘤引发胰胆管扩张的形态和程度，从而提高十二指肠乳头部肿瘤的诊断率[16]。

正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET/CT)是近年迅速发展起来的一种融合功能代谢与解剖形态的显像技术。PET/CT是全身恶性肿瘤的一种筛查方法，可显示肠腔狭窄、肠壁增厚、占位病变以及周围淋巴结肿大和远处转移，但因检查费用昂贵，临床应用较少。

X线上消化道造影常作为基本筛查手段，可动态观察肠管蠕动情况，鉴别器质性和功能性狭窄，其影像学表现为十二指肠腔内充盈缺损，肠壁僵硬，蠕动消失，黏膜皱襞变形破坏。但因其他辅助诊断技术的发展，目前该检查已较少在临床开展。

腹部B超检查对十二指肠癌的诊断率较低，特别是对于直径<2 cm的肿瘤，易受到胃肠道气体的影响，但作为一种价廉的无创伤检查，可发现晚期肿块大致范围、胆胰管扩张等征象，在病例筛选和晚期肝转移病例的诊断中仍有一定作用。

五、治疗方式

1. 手术治疗：对于肿瘤分期较早的PDA患者，手术切除是最佳的治疗方式，但对手术方式和手术切除程度一直存在争议。部分学者认为无论肿瘤位置，胰十二指肠切除术(PD)适用于所有PDA，以确保实现阴性切缘和足够的区域性淋巴结清扫。然而，节段十二指肠切除术(SR)也是一种安全有效的原发性十二指肠肿瘤的手术方式，十二指肠球部、水平部和升部肿瘤可在没有周围器官浸润和实现阴性切缘的情况下行SR[17-18]。大多数研究发现两种手术方式的生存率无明显差异，但结果可能会受到小样本和回顾性研究的限制[12,19-20]。Cloyd等[20]对1988—2010年的1 611例PDA患者临床资料的回顾性研究表明，根治性切除和更多的淋巴结清扫并不能更好地改善患者生存情况。虽然在某些情况下，由于技术原因可能需行PD，但只要可获得阴性切缘，SR也是一个合适的手术方式。

在肿瘤已发生远处转移的背景下，除肠梗阻、穿孔或不受控制的大出血等紧急情况外，不推荐行原发性肿瘤切除术。姑息性手术可缓解肠道、胆管梗阻和缓解疼痛，提高患者的生存质量。肠道梗阻的手术干预包括胃空肠吻合术或十二指肠空肠吻合术，胆管梗阻手术通常涉及胆肠吻合术。对于尚未行手术探查但需要缓解肠内或胆管梗阻的患者，如在技术上可行，内镜下放置十二指肠和胆管支架可避免剖腹术。

2. 内镜治疗：随着内镜技术的快速发展，对十二指肠黏膜内癌且无周围淋巴结转移的早期PDA患者，内镜下黏膜切除术(EMR)和内镜黏膜下剥离术(ESD)可作为有效的治疗方式，能更多地保留原有的解剖结构，提高患者的生存质量。由于十二指肠肠腔狭窄，肠壁薄弱，内镜治疗易发生穿孔、出血等并发症，故必须由具备高超内镜技术的医师进行充分评估和操作。分化程度低的腺癌进展较快，发现时多有转移，若内镜切除的病理标本提示黏膜下层累及、淋巴血管浸润或切缘阳性，则必须接受外科手术根治。

3. 辅助治疗

①放化疗：迄今为止，由于缺乏随机对照试验，PDA的标准化疗方案尚未确立，化疗的有效性和最佳方案仍在研究中。既往的回顾性研究[3,21-22]发现术后辅助放化疗并不能明显改善患者的生存期。但由于纳入的接受辅助治疗的患者往往分期较晚，因此无法确定辅助治疗是否可改善预后。Ecker等[22]纳入了基于国家癌症数据库(NCDB)的1 244例十二指肠腺癌患者，分析辅助放化疗与辅助化疗对切除术后患者生存率的影响，结果表明联合放疗并不能明显提高总体生存率，但可有助于局部控制。故辅助放疗的作用还需更多的前瞻性研究来评估。

对于具有高复发风险如淋巴结转移的患者，目前治疗多采取完全切除原发肿瘤和局部相关淋巴结清扫，术后再辅以化疗的方式，化疗多采用类似于胃癌或结肠癌的基于氟尿嘧啶和铂类的化疗方案[3,23-24]。一项多中心、Ⅲ期随机对照试验结果表明，仅接受PD组与联合辅助化疗组PDA患者的中位生存期无明显差异，但多因素回归分析显示辅助化疗可改善患者总生存期(HR=0.75， 95% CI： 0.57～0.98)[25]。

②分子靶向治疗：PDA相关蛋白或基因可能是潜在的治疗靶点，但分子生物学水平的研究较少。有研究表明，小肠腺癌的分子改变更接近于结直肠癌的分子改变，而非胃癌，如p53突变、KRAS和BRAF基因突变、DNA错配修复基因失活、β-联蛋白活性增加、血管内皮生长因子-A(VEGF-A)和表皮生长因子受体(EGFR)异常表达。针对VEGF途径或EGFR途径的靶向治疗尚未进行评估，但在小肠腺癌中可观察到VEGF-A和EGFR过表达。相关Ⅰ期和Ⅱ期研究目前正评估这些靶向治疗的安全性和有效性[26]。

六、影响预后的因素

对影响PDA术后复发转移的危险因素目前仍有争议，以往研究提示肿瘤大小、术后切缘状态、浸润深度、血管神经侵犯、淋巴结转移、胰腺浸润、术前CEA水平、CA19-9水平等是评估患者预后的主要因素，但尚无明确定论[20-21]。多项文献表明淋巴结转移是影响PDA患者根治术后最重要的独立危险因素[21,27-28]。

七、结语

PDA虽然少见，但总体预后不佳。由于缺乏特异性临床表现，可联合多种手段进行诊断。对需接受手术治疗的患者，可根据肿瘤部位选择PD或SR的手术方式。淋巴结侵犯可能是影响PDA患者预后最重要的不良因素，因此应进行广泛的淋巴结清扫术。对于高复发风险患者，如伴有周围器官侵犯等，应考虑基于氟尿嘧啶和铂类的化疗方案，放疗的疗效需进一步评估。早发现、早诊断和早治疗对改善PDA患者的临床预后至关重要，但目前仍面临巨大挑战，因此需要更多机构和前瞻性研究来制定有效的诊疗策略。