2018年欧洲肝脏研究学会(EASL)肝细胞癌临床实践指南推荐要点

译， 审校

1.复旦大学附属中山医院肝肿瘤内科/复旦大学肝癌研究所，上海 200032； 2.海军军医大学东方肝胆外科医院

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的发病率和死亡率在世界范围内仍居高不下，且呈全球化增长的趋势。欧洲肝脏研究学会(EASL)最近发布了2018年版肝细胞癌临床实践指南，依据近年来大量最新循证医学证据，对2012年EASL与欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)联合发布的肝细胞癌诊疗指南进行全面更新和充实，旨在优化HCC患者的诊断和治疗。新版指南对我国临床医师具有较大的参考价值和指导意义。现将新版指南的推荐要点翻译如下。

1 流行病学、风险因素和预防

·HCC发生率在欧洲及世界范围内都在增加；HCC是全球癌症死亡的主要原因之一(证据：高)。

·抗乙肝疫苗可减少HCC的发生风险，对于所有新生儿和高危人群均推荐使用(证据：高；推荐：强)。

·政府卫生部门应实施政策，预防丙肝/乙肝传播，阻止慢性酒精滥用，并鼓励能预防肥胖和代谢综合征的生活方式(证据：高；推荐：强)。

·通常而言，应予治疗慢性肝病以避免肝脏疾病进展(证据：高；推荐：强)。

·慢性肝炎携带患者推荐抗病毒治疗，用于维持对慢性乙肝病毒的抑制和对丙肝的持续病毒应答，这样可以阻止慢性肝炎进展为肝硬化和HCC(证据：高；推荐：强)。

·一旦确诊肝硬化，抗病毒治疗对于预防肝硬化进展和失代偿是有益的。有效的抗病毒治疗能减少但不能消除发生HCC的风险(证据：中)。抗病毒治疗应该遵循EASL慢性乙型和丙型肝炎的治疗指南。

·具有丙肝相关肝硬化和HCC的患者，在根治性治疗后，即使继续应用直接抗病毒药物(DAA)治疗获得持续病毒应答，仍有HCC高复发率。目前尚不清楚这是否意味着在进展期肝硬化中HCC发生具有内在风险，或DAA治疗增加了HCC复发率。因此，鼓励进一步的研究。当前，对于这些患者建议密切监测。必须权衡病毒治愈对潜在的更高的HCC复发风险的获益(证据：低；推荐：强)。

·已证实，咖啡能减少慢性肝病患者发生HCC的风险。应该鼓励这类患者喝咖啡(证据：中；推荐：强)。

2 监测

·应改进判定高风险人群的筛选程序的实施。这样的程序是以公共健康为目标，针对减少HCC相关及总的肝脏相关疾病的死亡(证据：低；推荐：强)。

·具有发生HCC高风险的患者应该进入监测流程。政府卫生政策和研究机构应该加强这些需求(证据：中；推荐：强)。

·监测无肝硬化的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者，其作用尚不确定(证据：低)。

·应由有经验的人员应用腹部超声每6个月对所有高危人群进行监测(证据：中；推荐：强)。

·仍然缺乏早期准确检测的肿瘤生物标志物。所获得的数据表明，生物标志物检测(如甲胎蛋白、甲胎蛋白异质体-L3、异常凝血酶原)在早期HCC常规监测的成本-效益方面尚不理想(证据：低)。

·等待肝移植的患者应监测HCC以发现和处理肿瘤发生或肿瘤应答，并帮助确立移植优先顺序(证据：低；推荐：强)。

3 诊断

·具有肝硬化背景HCC患者的诊断应依据非侵入性标准和/或病理(证据：高；推荐：强)。

·无肝硬化背景患者的HCC诊断需要病理证实(证据：中；推荐：强)。

·HCC的病理诊断需要根据国际共识推荐，应用必要的组织学和免疫组织学分析(证据：高；推荐：强)。

·非侵入性标准只能用于结节直径≥1 cm的肝硬化患者，根据高预测概率以及基于多相增强CT，动态对比增强MRI(证据：高；推荐：强)或对比增强超声造影(证据：中；推荐：弱)的影像技术。诊断基于对HCC典型影像特征的识别，根据影像技术或对比剂而有所不同。

·由于较高的敏感性和具备全肝分析能力，应首选增强CT或MRI(证据：高；推荐：强)。

·全身FDG PET-扫描由于假阴性率高，不推荐用于HCC的早期诊断(证据：低；推荐：强)。

4 复查对策

·对发生HCC高风险的患者，超声发现直径<1 cm的结节应在第一年每间隔4个月内随访。如果结节数目和大小没有增加，随后监测可恢复到常规6个月的间隔(证据：低；推荐：弱)。

·对于肝硬化患者，结节直径≥1 cm HCC的诊断可依据非侵入性影像标准和/或通过活检病理确定(证据：高；推荐：强)。

·重复活检推荐用于前次病理无明确组织学结论或发现不一致的患者，或随访中病灶增长或强化模式变化但影像上仍不能诊断HCC的患者(证据：低；推荐：强)。

5 分期系统和治疗抉择

·用于HCC临床决策的分期系统应包括肿瘤负荷、肝功能和体质状态(证据：高；推荐：强)。

·巴塞罗那肝癌(BCLC)分期系统已被反复验证，推荐用于预后预测和治疗抉择(证据：高；推荐：强)。

·应用分期迁移概念推荐BCLC分期非对应的治疗策略。

·依据临床数据、分子分型或生物标志工具改进BCLC分期(特别是B期和C期)，应进一步增进理解结局数据、治疗抉择和临床试验分层。这需要临床验证。

·需要多学科团队讨论，充分获取患者资料，制定个体化的治疗方案(证据：低；推荐：强)。

6 治疗应答评估

·HCC局部区域治疗应答的评估应依据改良的RECIST(mRECIST)标准(证据：中；推荐：强)。对于全身治疗，推荐使用mRECIST和RECIST1.1标准(证据：低；推荐：弱)。应用血清标志物(如甲胎蛋白AFP)水平的变化评估应答尚待研究。

·多相对比增强CT或MRI推荐用于评估手术切除、局部区域治疗或全身治疗的疗效(证据：中；推荐：弱)。

7 肝切除

·无肝硬化HCC患者推荐外科切除为首选治疗(证据：低；推荐：强)。

·有肝硬化背景的HCC手术切除指征应依据多个参数综合评估，包括肝功能、门脉高压、肝脏切除范围、预期残余肝体积、体质状态和合并的基础疾病(证据：高；推荐：强)。

·肝硬化患者肝切除术围手术期死亡率应低于3%(证据：高；推荐：强)。

·肝切除推荐用于任何大小的单发HCC，尤其适用肿瘤直径>2 cm、肝功能储备良好且有足够的残余肝体积(证据：高；推荐：强)。

·在有经验的中心，肝切除应考虑腹腔镜/微创术式，尤其是位于前侧方和表浅部位的肿瘤(证据：中；推荐：弱)。

·具有2或3个结节符合米兰标准的HCC依据患者体质状态、共病情况、肝功能储备和残肝体积等适合肝切除(证据：低；推荐：弱)。

·HCC侵犯大血管是肝切除的禁忌证。对于肝段或亚肝段水平的远端门静脉侵犯的手术干预值得依据前瞻性的设计方案进行研究(证据：中)。

·由于未证实改善手术切除患者的生存结局，不推荐术前新辅助治疗和术后辅助治疗(证据：高；推荐：强)。鼓励开展进一步的新药临床试验。

·由于治疗后复发率高，推荐根治术后随访(证据：高；推荐：强)。随访间隔没有明确界定。术后第一年，3～4个月的间隔是可行的。

8 肝移植

·肝移植推荐用于符合米兰标准但不适合切除HCC的一线治疗(证据：高；推荐：强)。米兰标准是HCC患者肝移植选择的基准，也是其他移植标准比较的基础。

·HCC肝移植的扩大标准尚未达成共识。超米兰标准患者在确定的方案内成功降期到米兰标准后可考虑肝移植(证据：中；推荐：弱)。

·考虑用肿瘤生物学标志物(其中AFP最为相关)、对新辅助治疗的反应、过渡或降期肿瘤治疗、结合肿瘤大小和结节数等的组合标准有可能取代移植的传统标准。组合标准应能被研究确定其先验性、前瞻性合法及任何时候可审查性(证据：低；推荐：强)。

·肿瘤血管侵犯和肝外转移是HCC肝移植的绝对禁忌(证据：高)。

·使用边缘尸体供肝对HCC肝移植无禁忌(证据：中)。在等待肝移植队列中有或无HCC的患者，如何优先分配尸体供肝很复杂且没有适用所有地区的体系。对于HCC的优先标准应该至少包括肿瘤负荷、肿瘤生物学指征、等待移植时间和对肿瘤治疗的应答(证据：中；推荐：强)。

·在依据等待移植队列组成和动态变化制定的患者选择和优先顺序方面，移植获益决策需考虑传统的紧迫和实用原则(证据：中；推荐：弱)。

·对HCC肝移植患者，如果合适则推荐移植前(新辅助)局部区域治疗，可以减少移植前退出的风险，并减少移植后复发，尤其当肿瘤达到完全或部分消退(证据：低；推荐：强)。

·尽管在欧洲活体肝移植对HCC贡献仍有限，在有经验的中心，依据移植队列中等待时间和动态变化以及供体-受体之间双平衡原则，活体肝移植仍是HCC患者的一个选择(证据：低)。

9 局部消融和体外放射治疗

·射频热消融是不适合外科手术的BCLC-0期和A期HCC患者的标准治疗(证据：高；推荐：强)。依据技术因素(肿瘤部位)、患者肝脏和肝外状况，2～3 cm单个肿瘤的热消融是手术切除的替代治疗。

·合适部位极早期(BCLC-0期)可外科治疗的HCC患者，也可采用射频消融作为患者的一线治疗(证据：中；推荐：强)。

·微波消融在肿瘤局部控制和患者生存方面显示良好的疗效(证据：低)。其他消融治疗正在研究中。

·对某些技术上不适宜热消融，尤其是肿瘤<2 cm的患者，可选择乙醇注射(证据：高；推荐：强)。

·体外放疗正在研究中。目前尚无强有力的证据支持此项疗法用于HCC的治疗(证据：低；推荐：弱)。

10 经动脉治疗

·经动脉化疗栓塞(TACE)推荐用于BCLC-B期患者且应选择性施行(证据：高；推荐：强)。药物洗脱微球显示与常规TACE(cTACE，超液态碘油-明胶海绵颗粒)相似的效果，两种方式均可应用(证据：高；推荐：强)。TACE不用于失代偿性肝病、进展性肝和/或肾功能障碍、大血管侵犯或肝外播散的患者(证据：高；推荐：强)。没有充分的证据推荐选择性动脉化疗和单纯碘油栓塞(证据：中)。

·Y90微球放疗栓塞/选择性内放射治疗(TARE/SIRT)已经在BCLC-A期移植过渡治疗患者中进行研究，并在BCLC-B期与TACE比较以及在BCLC-C期与索拉非尼比较。现有数据显示其良好的安全性以及局部肿瘤控制，但没有显示出对BCLC-B期和C期患者总体生存获益。TARE的亚组患者是否获益尚待确定(证据：中)。

·没有充分的证据推荐能更好地选择适合BCLC-B期患者首次或后续TACE治疗的评分(证据：中)。

11 全身治疗

·索拉非尼是HCC的标准一线全身治疗，适用于肝功能储备良好(Child-Pugh A级)的进展期HCC(BCLC-C期)或更早期的肿瘤进展或不适合局部区域治疗的患者(证据：高；推荐：强)。

·仑伐替尼显示了非劣于索拉非尼的疗效，也被推荐经批准后用于HCC一线治疗，适用于肝功能储备(Child-Pugh A级)和体质状态均良好、门静脉主干未受侵犯的BCLC-C期HCC或肿瘤进展或不适合局部区域治疗的患者(证据：高；推荐：强)。

·尚未确立预测一线或二线全身治疗应答的临床或分子标志物(证据：中)。

·瑞戈非尼推荐用于索拉非尼治疗耐受和进展、肝功能储备(Child-Pugh A级)和体质状态均良好的患者的二线治疗(证据：高；推荐：强)。最近的临床研究显示，卡博替尼(Cabozantinib)的生存获益优于安慰剂组。

·基于非对照但有价值的数据，纳武单抗(Nivolumab)免疫治疗在尚未按惯例获得Ⅲ期临床数据的情况下已被FDA批准用于二线治疗。目前尚无充分数据可供明确的推荐(证据：中；推荐：弱)。

·不推荐随机试验中未达到治疗终点的治疗。进一步的临床试验需要确认非劣效性或在亚组分析中有更好结果的任何趋势(证据：高)。TARE联合全身治疗的研究正在进行中。

·不适合肝移植的BCLC-D期患者应接受姑息性支持治疗，包括疼痛处理、营养和心理支持。这些患者通常不考虑入组临床试验(证据：低；推荐：强)。

12 姑息和最佳支持治疗

·对有肝硬化的HCC患者，对乙酰氨基酚(扑热息痛)最高3 g/d可用于治疗轻度疼痛。对于有肝硬化的患者，尽可能避免非甾体类抗炎药物。阿片类药物可用来处理中重度癌痛，需注意积极预防便秘(证据：低；推荐：弱)。

·引起疼痛的或有显著自发性继发骨折风险的骨转移可从姑息性放疗中获益(证据：低)。

·重度肝硬化患者使用精神类药物，尤其是苯二氮卓类治疗焦虑会增加跌倒和受伤及神智改变的风险。因此，对肝硬化肝功能异常的HCC患者应慎用这类药物(证据：低；推荐：强)。

·依据患者病情推荐相应的心理-肿瘤治疗支持和充足的营养(证据：低；推荐：强)。

13 试验设计与终点

·对于验证主要治疗(局部区域治疗或全身治疗)的Ⅲ期临床试验，其首要观察终点应为总体生存(OS)，而对于切除或消融术后辅助治疗推荐无复发生存或至应答时间(推荐：强)。

·对于验证等待肝移植HCC患者的新辅助治疗，推荐OS、肿瘤相关死亡和等待移植退出率为首要终点(推荐：强)。

·没有理想的观察终点可替代HCC的OS。不建议至进展时间(TTP)和无进展生存(PFS)作为首要观察终点(证据：高；推荐：弱)。

·客观应答率(ORR)，尤其是mRECIST评估中完全应答的，与热消融和TACE治疗患者的OS相关(证据：高)。TACE或热消融Ⅱ期临床试验可分别考虑应用ORR和完全应答为首要终点(推荐：弱)。相反，ORR及疾病控制率与接受全身治疗患者的OS没有很强的相关性。

·验证全身治疗的Ⅱ期研究需要随机化，并以OS作为首要终点(推荐：强)。ORR、TTP和无复发生存可作为次要终点评估。

·建议用RECIST1.1和mRECIST标准评估接受全身治疗的HCC应答(推荐：弱)。用血清生物标志物(如AFP)变化来评估应答尚在研究中。

·应使用BCLC分期系统、Child-Pugh肝功能评分及ECOG体质状态评分选择临床试验目标人群(推荐：强)。

·随机试验中在随机分组前对预后因素分层至关重要，应予推荐(证据：高；推荐：强)。

·Ⅱ期和Ⅲ期随机试验中的对照组应为当前指南所确立的标准治疗。当缺乏标准治疗(辅助治疗试验，三线治疗试验)时，推荐安慰剂对照(推荐：强)。

·推荐在临床和诊断试验前先行肝活检和血样采集(推荐：强)。

本文译自：European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma [J]. J Hepatol, 2018.[Epub ahead of print]. DOI: 10.1016/j.jhep.2018.03.019.

doi:10.3969/j.issn.1006-5709.2018.06.002