用循证医学观点看食管胃静脉曲张处理中的争议

黄晓铨，陈世耀

复旦大学附属中山医院消化科，复旦大学循证医学中心，上海 200032

食管胃静脉曲张破裂出血是终末期肝病最常见的问题，也是门脉高压最主要的并发症。如何预防静脉曲张破裂出血，提高患者的生存是临床决策的关键。静脉曲张处理的临床决策，需要依据循证医学证据，也需要临床医师的经验，更需要充分考虑患者的意愿。如何合理选择患者，充分评估各种治疗措施的优点与不足，权衡利弊常发生很多争议。根据患者的不同情况给予个体化精准治疗，同时兼顾卫生成本效果，是循证临床实践的关键，需要贯穿于慢性肝病预防静脉曲张破裂出血的整个诊疗过程。临床实践指南是一种规范，能帮助我们规范化处理患者。突破指南，为指南推荐的一线治疗选择可能失败的患者提前选择备选方案是一种创新，得到临床验证或积累证据也为修改指南提供更新的依据。

1 肝硬化食管胃静脉曲张患者的一级预防治疗选择

约42%的Child A级和72%的Child B/C级患者存在食管胃静脉曲张，由于曲张静脉破裂出血与患者门脉压力、曲张静脉大小、形态等相关，筛查并预防肝硬化患者静脉曲张首次出血有利于降低肝硬化患者的死亡率。目前对肝硬化食管胃静脉曲张出血一级预防的争议焦点集中于对高危人群干预手段的选择。指南推荐使用非选择性β受体阻滞剂(NSBB)或内镜下套扎治疗(EVL)预防中-大静脉曲张的首次出血，治疗方案的选择根据当地医疗资源及专业技术、患者意愿和疾病特点、治疗禁忌证和不良反应来确定推荐使用食管套扎或β-受体阻滞剂预防首次出血[1-2]。传统的NSBB(普萘洛尔、纳多洛尔)和卡维地洛是有效的一线治疗药物，在降低肝静脉压力梯度(HVPG)方面卡维地洛优于传统的NSBB。心得安和卡维地络的服用会降低患者心率，需要通过监测心率，调整药物剂量，对于基础心率慢的患者并不适用。此外，药物对不同个体的作用效果存在差异，大部分患者服药后疗效仍不尽人意，需要通过反复HVPG测定来评估药物治疗效果。测压费用高，能够开展的医院有限，患者接受度低。2011年，印度的一项随机对照临床研究[3]表明，直径较大的GOV-2型或IGV-1型的肝硬化患者，预防首次发生出血时，组织胶治疗再出血率较药物治疗和观察组明显降低(13%vs28%vs45%)，但目前尚缺乏更多的研究证据支持对胃静脉曲张，特别是GOV-1型胃静脉曲张的治疗选择。对于GOV-1型的患者，尽管指南推荐依据食管静脉曲张的诊疗方案进行，然而，仅处理食管静脉曲张会导致胃来源肢压力进一步升高，诱发出血。如何根据实验室检查、门脉系统血管成像、HVPG和内镜下食管胃静脉曲张的情况个体化预测内镜治疗的效果，决策是否进行内镜下治疗预防出血，选择哪种内镜下治疗方式仍缺乏相关的文献证据。对于HVPG压力极高、药物治疗反应不佳、重度食管胃静脉曲张伴红色征、内镜评估治疗效果可能不佳的患者，是否可以早期进行颈静脉门体分流术(TIPS)治疗预防首次出血？尽管无研究证明经TIPS治疗对于预防首次出血的效果，但由于外科分流手术术后肝性脑病发生率和死亡率增加，因此，尚无关于TIPS治疗预防首次出血的研究，选择适合的患者，如极高HVPG伴明显食管胃静脉曲张进行早期TIPS治疗预防再出血可以减少部分患者一级预防接受内镜治疗失败的风险。

2 肝硬化静脉曲张破裂出血预防再出血的内镜治疗

指南[1-2]提出，预防再出血应首选内镜下套扎治疗联合β受体阻滞剂，对于治疗失败的患者，可以选择介入TIPS手术或者外科分流。但是，我国的肝硬化患者，超过2/3的患者同时存在食管、胃静脉曲张，直接应用国外的指南并不合适。研究表明，对于胃静脉曲张出血患者，组织胶治疗明显优于胃套扎治疗，特别是对于急性胃静脉曲张破裂出血的患者、GOV-1型和IGV-1型的患者，治疗后再出血率及复发率更低[4]。如果首选的方案治疗失败，每次再出血的发生都可能出现患者死亡结局，失去再次选择治疗的机会。

2017年AASLD指南[5]提出，应该对门脉高压静脉曲张出血的患者进行风险分层管理，如何看待HVPG的压力，目前国内外各项研究都有争议。对于Child C级、Child B级伴活动性或HVPG压力极高的患者，是否优先选择介入TIPS治疗以降低门脉压力？如何减少HVPG压力测定的影响因素，HVPG的压力的切点应该选择15 mmHg、18 mmHg还是20 mmHg，才能筛选出更加适合接受介入治疗的患者，减少介入TIPS治疗的并发症。我们既往的研究[6]发现，对于内镜治疗预防静脉曲张再出血患者，HVPG≥20 mmHg与HVPG<20 mmHg的患者内镜下套扎联合组织胶治疗后1年内再出血率、生存率两组间差异无统计学意义，极高HVPG不影响二级预防患者内镜治疗的短期预后。极高HVPG患者尽管长期预后不佳，但这类患者短期内仍可选择内镜治疗，以争取时间进行个体化临床决策和诊疗。Meta分析证据显示，胃套扎联合β受体阻滞剂治疗与TIPS预防肝硬化食管静脉曲张相比，TIPS能更有效地降低再出血率，但肝性脑病的发生风险明显增加[7]。更多的文献报道非选择性接受TIPS治疗患者生存与内镜联合药物治疗相似，不能发挥介入治疗的优势[8]。Child分级、HVPG水平是选择的依据，内镜治疗失败是另一种选择方式。我们的研究发现，门脉CTA或者EUS评估发现食管或胃壁外巨大血管团也是内镜治疗效果不佳的预测因素，这类患者不适合优先选择内镜治疗，也是与当前指南不同的推荐[9]。

3 特殊状态静脉曲张患者的综合管理

对于合并胃肾分流或者脾肾分流等门体分流的患者，更易出现胃底静脉曲张，而此时，胃静脉曲张内镜下组织胶治疗应用的栓塞剂易通过分流道到达体循环，发生异位栓塞。对于这类患者，如何权衡内镜下治疗并发症的风险，与其他治疗手段如介入TIPS治疗、PTVE治疗、BRTO治疗或胃底套扎等治疗手段的成本效果和疗效，都缺乏相关的研究结论支持。

对于存在门脉系统血栓的患者，内镜下组织黏合剂治疗是否会加剧血栓的进展，何时应该启动抗凝治疗，用何种抗凝药物？对于合并门脉血栓的静脉曲张出血患者，接受覆膜支架的介入TIPS治疗疗效，相比套扎联合β受体阻滞剂治疗可显著提高血栓的再通，降低再出血率，并且不增加肝性脑病的发生率，但对生存无影响[10]。对于门脉系统血管的条件无法接受介入治疗的患者，内镜治疗效果不佳。我们在临床实践中发现，内镜治疗联合术后抗凝治疗可以改善结局。能否提高患者的远期生存，多大程度减少再出血，尚待长期随访证据支持。

有多中心回顾性临床研究[11]表明，合并晚期未控制肝脏恶性肿瘤的患者再出血率、二级预防失败率和病死率均明显提高。但目前大部分已发表的评价内镜治疗效果的随机对照临床研究均未纳入合并肝细胞肿瘤的患者或仅纳入稳定期的肝癌患者。尽管肝脏肿瘤影响内镜治疗效果，但对于合并肝脏肿瘤的患者，应进行静脉曲张筛查，必要时进行一级预防，减少介入治疗过程中发生出血；围手术期静脉曲张破裂出血时，也应早期内镜下静脉曲张组织胶治疗止血，为患者争取等待外科手术的时间。

对于特发性门脉高压引起的静脉曲张，与肝硬化门脉高压食管胃静脉曲张多为GOV-1型或GOV-2型略有不同，这类静脉曲张以孤立型的胃静脉曲张更为常见，且可能存在十二指肠等异位曲张静脉。针对病因治疗是最有效的方式，无法解除病因时，内镜下套扎治疗及胃组织黏合剂治疗是有效措施，对于粗大静脉不适合内镜下治疗的患者，可以行TIPS降低门脉压力和或脾静脉栓塞(PSE)减轻脾功能亢进等症状。

门脉高压静脉曲张的处理，患者之间个体差异大，合并症多，风险高，如何在术前进行全面的个体化评估，预测各种治疗方案的获益风险比，为患者选择最佳的治疗方案，是减少再出血、提高生存的关键。