胃肠道混合性腺神经内分泌癌的诊疗进展

葛增政，徐小彦，姚 楷，许桐榛，葛增誉，厉 周

(1南方医科大学第二临床医学院临床医学系,广东 广州 510282；2南方医科大学第一临床医学院医学影像系,广东 广州510510；3湖北职业技术学院护理学院护理系,湖北 孝感432100；4南方医科大学珠江医院普外科,广东 广州510282)

0 引言

胃肠道混合性腺神经内分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma,MANEC)是一种由腺癌与神经内分泌癌混杂,每种癌细胞成分都占30%以上的特殊肿瘤［1］。有研究发现这两种成分是单克隆起源［2］。该类肿瘤较少见,可发生于胃、小肠、胆囊、胰腺、结肠、直肠等,其生物学特性、病理学特征、恶性程度及预后差异较大。其中的神经内分泌癌成分可分为功能性和非功能性两种,前者会表现出相应的神经内分泌症状而引起注意；后者则易被漏诊。

MANEC的发病机制尚不明确,可能与肿瘤在发生发展过程中,来源于内胚层多能干细胞的神经内分泌细胞和上皮细胞受激素、微环境以及基因稳定性的影响而产生的双向分化及多向分化,与肿瘤的异质性有关［3］。

1 分型

根据2010年WHO颁布的共识,消化系统神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm,NEN)主要被划分为5种类型：G1期NEN,G2期NEN,小细胞型NEN,大细胞型NEN,MANEC［4］。倘若形态学上不含神经内分泌肿瘤特点的典型腺癌,仅在免疫组织化学染色中细胞散在地表达神经内分泌标记,也不建议使用“腺癌伴神经内分泌分化”的诊断名称。

2 检测与诊断

研究显示大多数的MANEC生长缓慢且症状不典型,仅凭临床症状和体征往往难以诊断,许多患者就诊时多已发生淋巴结和器官转移,预后差。而早期的发现与治疗对提高患者生存期和治愈率,改善预后有着重要意义。目前已应用影像学、实验室检测等多种检查方法,而病理诊断依然是诊断MANEC的金标准。

2.1 临床表现 Volante等［5］研究发现,MANEC患者的临床表现可大致分为两类：若癌组织中神经内分泌癌成分分化较好,临床表现由腺癌主导；若癌组织中神经内分泌癌成分分化较差,则由NEN的分化程度来主导。

神经内分泌肿瘤可分为两种类型：功能性与无功能性癌。功能性的神经内分泌肿瘤会出现一些内分泌激素高分泌症状,如2016版中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识［6］(下文简称“2016版共识”)指出胃泌素瘤成分可分泌大量促胃液素从而使胃酸增多,出现难治性消化道溃疡、上腹部疼痛、腹泻等卓艾综合征。而无功能性神经内分泌肿瘤无特异性临床表现,其主要表现为腹部巨大肿块及肿瘤逐渐生长所致周围脏器压迫症状。当患者出现上述临床表现而被考虑为神经内分泌肿瘤时,应注意MANEC的可能。

临床上,真正的MANEC表现得更类似于腺癌而非类癌［7］。大量病例报道表明胃肠道MANEC的临床表现缺乏特异性,患者常出现上腹部不适、左上腹胀痛、纳差、消瘦、腹泻等常见消化系统症状。当癌组织生长到一定大小时会发生占位,压迫其相邻组织器官。如有炎症则可出现积液、坏死、出血等继发表现。

2.2 内镜检查 2016版共识指出［6］,胃肠道NEN主要通过内窥镜和镜下活检来诊断。而超声内窥镜可发现直径约为2 mm的肿瘤,敏感度较高。其可对肿块进行穿刺以获取病理诊断,还可协助确定局部肿瘤的分期,具有重要的诊断价值。

目前,更好的内窥镜检查和成像技术已被广泛用于消化道检查,使小尺寸(≤10～20 mm)的早期肿瘤阶段的肠神经内分泌肿瘤/类癌更易于被发现［8］。因此,内镜筛查在早期诊断中具有重要作用。内镜切除并随访内镜监视是治疗直肠类癌的优良选择,适应证为肿瘤尺寸≤10 mm,增殖活性低(G1),不渗透肌层,不显示有血管侵袭［9］。

2.3 病理检查 病理检查是确诊MANEC的金标准。切片观察可见腺癌成分与神经内分泌癌成分交叉混杂,两种癌细胞之间一般无明确的分界,某些局部可能以腺癌为主,而另一些区域则以神经内分泌癌成分为主。镜下可见腺癌细胞的异型性明显,细胞大小多不等,胞核呈多形性,染色质呈粗颗粒状,细胞可呈乳头状、巣状或筛状分布。神经内分泌癌细胞的异型性没有腺癌明显,胞体大小常一致,呈立方形或低柱形,胞质较少,核多圆,细胞呈团状或巢索状排列。

2.4 影像学检查 一般来说,MANEC会出现异常的占位现象。X光检查可见较大肿瘤所示高密度影,但特异性较低。CT可以看到占位性病变、肿瘤的浸润和转移情况等,CT再灌注显示肿瘤转移速度［10］。MRI还可以判断肿瘤的血供情况和代谢状态。相对而言,CT和MRI被更广泛地应用于MANEC的诊断。

正电子发射体层摄影(positron emission tomography,PET)是一种影像新技术,在胃肠胰腺神经内分泌肿瘤诊断中有着重要的作用,可以帮助发现肿瘤是否转移等等。有小样本量研究［11］提示,PET对原发肿瘤的诊断率为84%。在无条件行生长抑素受体显像时,可选此定位检查方法。近年来推荐的镓-68 PET/CT用于原发部位不明或继发肿瘤部位的检测,敏感性较高［12］。

2.5 免疫组化分析 免疫组织化学检查对MANEC的诊断有重要的辅助作用。研究认为,嗜铬素A(chromogranin A,CgA)、突触素(synaptophysin,Syn)、囊泡单胺转运体-2(vesicular monoamine transporter2,VMAT-2)、神经元特异性烯醇化酶(neuronspecific enolase,NSE)、CD56等是诊断MANEC的常见免疫组化指标,与肿瘤的分化程度密切相关,并可协助肿瘤进行分级和分型［13］。如在分化较好的胃NEN中,CgA、VMAT-2表达阳性,而 CgA、VMAT-2表达阴性时提示肿瘤分化差［14］。其中CgA是目前显示神经内分泌细胞最敏感、特异性最强、最有价值的胃肠道NEN的标志物。

《肿瘤病理学诊断规范》(2017年版)［15］中规定NEN必须检测的免疫组化指标是Syn和CgA,辅助标记可以为CD56,联合检测可以提高神经内分泌成分的检出率；CEA、CK8/18、CK7等上皮肿瘤标志物检测则有助于证实MANEC中的上皮性肿瘤成分。

2.6 其它检查 MANEC还有其它一些检查方法,如24 h尿5-羟吲哚醋酸(5-hydroxy-indole aceticacid,5-HLAA)的测定等。近些年来,一些新技术如生长抑素受体显影(SRS)、纳米探针等正在不断地被用于诊断MANEC领域,但其效果仍有待观察。基因检测也有应用。Hussein等［16］报道胃MANEC两个组分中有相似的基因组多态性,即 FGFR3,EGFR,MET和TP53突变。

3 治疗

MANEC的治疗是在个体化基础上的多学科综合治疗(multidisciplinary team,MDT)。其主要治疗手段包括根治性手术、抗癌药物应用、放射介入治疗、激素治疗、肽受体介导的放射性核素治疗(peptide receptor radionuclide therapy,PRRT)等。但不幸的是,有报道显示一半以上的患者在确诊肿瘤时已经出现了淋巴结及其他脏器的转移,常见转移的脏器为肝脏。此时大部分患者依靠手术切除的效果并不理想,需要其他治疗手段的配合,其中最常用的是化疗。由于MANEC的病例报告较少,且人们对于其认识不够深入,因此目前在治疗策略上尚未有一个统一的基本标准。笔者在阅读大量文献后,将美国癌症联合委员会(AJCC)癌症分期系统(第 8 版)［17－18］和目前临床上常采用的方法结合起来,并参考美国国立综合癌症网络(NCCN)肿瘤指南(2017版),得出了胃肠道MANEC近些年的治疗进展,涉及手术和放、化疗三个方面的治疗。下面将分部位进行阐述。

3.1 胃MANEC 胃MANEC是一种临床上少见的特殊类型的胃NEN,其发病率很低,常见于中老年男性,其好发的部位为胃窦部,临床表现缺乏特异性,发现主要依靠胃镜,适当地可进行内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection,EMR)或内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)。具体治疗方法详见表1。

胃癌术前放化疗的临床价值目前尚不清楚,但对于无远处转移的进展期胃癌,可行术前的新辅助化疗,这有望降低根治术后的复发率。阿帕替尼是一种治疗晚期胃癌的新药,它可以高选择性地与胞内的VEGFR-2竞争ATP的结合位点从而阻断下游的信号传递来抑制肿瘤组织的新血管生成［19］。研究者认为可以将血清甲胎蛋白(AFP)作为阿帕替尼治疗ATP型胃癌的疗效评估指标,但效果仍需进一步研究证实［20］。

表1 胃MANEC的AJCC分期与推荐的治疗方法

3.2 结肠MANEC 结直肠MANEC属于高度恶性肿瘤,容易出现区域淋巴结转移或肝转移,肿瘤的发生机制仍不明确。结肠的MANEC诊断方法虽然较多,但却是消化系统MANEC中最难发现的一种。其起病隐匿,症状没有特异性,如腹泻、排便不畅等,难以与其它结肠常见疾病鉴别。加之人们普遍不重视结肠疾病的检查,致使结肠MANEC在发现时多出现了淋巴结和(或)脏器的转移,对治疗造成了极大的困难,良好的预后也不能保证。具体治疗方法详见表2。若结肠癌伴发肠梗阻,则不适用腹腔镜行手术,紧急时需剖腹探查并植入支架［28］。另外,日本的一项研究［29］表明抗表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGRF)抗体可能对结肠和直肠的MANEC有效。生长抑素类似物如奥曲肽被证实可以有效抑制类癌综合征并抑制肿瘤的发展［30］,有效改善患者的生活质量。3.3 阑尾MANEC 阑尾肿瘤MANEC非常罕见。完全或部分由神经内分泌细胞组成的阑尾肿瘤分为两类：经典类癌肿瘤和阑尾杯状细胞类癌(GCCT)。Romeo等［38］证实将MANEC与GCCT和类癌/神经内分泌肿瘤区分开来是非常重要的,因为MANEC是具有更具侵袭性,在治疗方法上差异大。对于阑尾杯状细胞癌合并神经内分泌肿瘤的患者,由于高转移率以及对预后的考虑,欧洲和北美神经内分泌肿瘤协会指南推荐右半结肠切除术［39］。

表2 结肠MANEC的AJCC分期与推荐的治疗方法

4 预后

对于MANEC患者来说,早期发现和治疗对改善生活质量、提高生存率起着至关重要的作用。术前对患者进行正确的病情评估对患者的良好预后起着不可或缺的影响。肿瘤内不同成分的构成比例及肿瘤分期是影响 MANEC预后的关键因素［40］。胃MANEC的预后较胃神经内分泌癌预后差,这可能与癌细胞的分化程度有关。Nie等人［41］在其研究中指出,胃MANEC中腺癌和神经内分泌癌的癌细胞的分化程度会影响患者的预后,细胞分化程度越低者其预后越差。最近的一项回顾性分析报告指出［42］,MANEC的治疗结果取决于主要侵袭成分,而不是每个成分的比例。此外,评估预后的指标有甲状腺转录因子-1 的阳性率［43］、总病灶糖酵解(TLG)［44］等。

5 展望

MANEC是较为罕见的肿瘤,其特征性临床表现很少,早期诊断需依靠临床医生丰富的经验以及胃镜等检查方法等。MANEC的治疗是以手术治疗为主,联合化疗的模式为主要的治疗方式,但疗效尚不满意,个体差异性较大。近年来,新的靶向治疗药物、免疫治疗等正开始被应用于 MANEC［45］。这反映了MANEC的治疗离不开多学科综合治疗。随着人们对MANEC的不断深入了解,在未来会有更好的诊疗方案,以改善患者的生活质量,提高患者的生存期。