胃上皮内瘤变的研究进展

余艳秋 邹晓平

南京医科大学附属江宁医院消化科1(211100) 南京大学医学院附属鼓楼医院消化科2

胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，其发生与环境、遗传等多种因素有关。我国胃癌的发病率位居全球第5位、死亡率位于第6位[1]。胃上皮内瘤变(GIN)作为胃癌的癌前病变，其诊断和治疗是防控胃癌的重点。近年来，GIN的定义、发病机制和分子遗传学改变、临床治疗策略等方面的研究均有新突破。本文就GIN的研究进展作一综述。

一、定义进展

GIN是一种以形态学为特征的上皮性病变，主要表现为胃黏膜细胞学异常和上皮结构异常。2000年，世界卫生组织(WHO)肿瘤新分类分型首次将上皮内瘤变的定义引入消化系统肿瘤中，WHO工作组推荐用“上皮内瘤变”代替既往使用的“异型增生”，并进一步提出两级分级标准，即低级别上皮内瘤变(LGIN)和高级别上皮内瘤变(HGIN)。在更新了流行病学、病因学、临床检测各种分子遗传学资料的基础上，2010版《消化系统肿瘤WHO分类》不再倡导使用统一的名词，这是由于：①肿瘤转化过程中细胞增殖和分化异常可发生在形态学异常前；②不同病变部位浸润癌前驱病变的细胞学和结构学异常因其上皮形态、生物学形态的差异而不尽一致[2]。在此次新版分类编辑过程中，上皮内瘤变定义的关键在于所有病变均具有可辨识的形态，无浸润但具有恶变倾向，涵盖了所有浸润性癌的前驱病变，不论其是否存在传统肿瘤的形态学特点，而异型增生则特指那些尚未浸润的肿瘤。此外，新版分类不建议使用“原位癌”这一诊断名词，建议使用“HGIN”或“高级别异型增生”。

二、GIN的发病机制和分子遗传学改变

1. 微卫星不稳定性(MSI)：微卫星是基因组DNA中由1～6个核苷酸组成的具有高度多态性的简单串联重复序列，MSI系指DNA错误复制而引起的简单重复序列的改变，可导致肿瘤克隆性增殖。有研究指出，胃癌的MSI发生率较高，说明MSI在胃癌的发生、发展中可能具有重要意义[3]。Li等[4]发现MSI发生率在癌前病变发展至胃癌的过程中逐步升高：正常胃黏膜无MSI，肠化生20.7%，异型增生22.4%，胃癌47.9%，提示MSI可能是GIN和胃癌发生、发展的机制之一，检测MSI有助于预测胃癌发生的危险性。

2. DNA甲基化：DNA甲基化在基因表达中起重要的调控作用，肿瘤组织中甲基化异常的可能机制包括：①甲基转移酶活性增高，引起抑癌基因启动子区高甲基化，抑制抑癌基因表达，导致肿瘤的发生；②致癌物与DNA相互作用形成加合物阻碍了酶活性甲基化作用，使DNA甲基丢失；③致癌物又可激发DNA的再甲基化作用，使一些未受致癌物影响的胞嘧啶-鸟嘧啶(C-G)序列出现新的甲基化[5]。近年的研究发现，胃黏膜癌前病变各个阶段直至胃癌均存在癌相关基因的DNA甲基化异常。Liu等[6]发现胃黏膜炎症、异型增生、胃癌组织中Reprimo和hMLH1基因DNA甲基化率均逐步递增，且均明显高于正常对照组(P<0.05)，而Reprimo和hMLH1蛋白表达与DNA甲基化水平呈负相关。Lu等[7]发现RUNX3基因甲基化率在萎缩性胃炎、肠化生、胃腺瘤、胃黏膜异型增生、胃癌中呈逐渐上升的趋势。

3. 端粒酶与GIN：端粒酶由3个亚单位组成，即人端粒酶RNA(hTR)、人端粒酶逆转录酶(hTERT)和端粒酶相关蛋白1(TEP1)，其中hTERT异常表达与多种肿瘤密切相关。戚红霞等[8]发现在胃癌和癌前病变组织中， hTERT表达水平明显增加，显著高于胃炎组织(P<0.01)；与癌前病变组织相比，hTERT在胃癌组织中的表达显著上调，提示hTERT表达可能与胃癌前病变向胃癌方向的发展有关。

4. Ki-67与GIN：Ki-67基因定位于第10号染色体，其蛋白质产物定位于细胞核，是与细胞增殖相关的核抗原。贾振军等[9]对Ki-67在胃癌前病变和胃腺癌中表达的研究发现，随着病变严重程度的加重，其阳性表达率明显递增，强阳性表达亦显著增多(P<0.05)。由此可见，Ki-67在胃癌的发生、发展中发挥重要作用。

5. 细胞癌基因、抑癌基因与GIN：胃癌的发生、发展涉及多种基因突变，其中癌基因激活和抑癌基因失活是重要的环节之一。癌基因可促进细胞恶性转化，抑癌基因与癌基因相拮抗，但突变后则具有癌基因的作用。

①c-myc原癌基因：c-myc原癌基因激活后可使肿瘤细胞无限增殖。肖艳景等[10]的研究发现，LGIN组、HGIN组c-myc 阳性表达率均显著高于对照组(55.6%、47.6%对0，P<0.01)。有研究[11]发现c-myc能促进正常胃黏膜细胞的生长和增殖，敲除c-myc基因可抑制胃癌细胞生长和增殖，并诱导肿瘤细胞凋亡。由此可见，GIN组织中c-myc基因可能被激活并与胃癌的发生、发展密切相关。

②Bcl-2原癌基因：原癌基因Bcl-2是细胞凋亡抑制基因，有研究[12]发现，慢性胃炎标本中未能检测到Bcl-2蛋白，但其在胃黏膜肠化生和异型增生中异常表达。提示Bcl-2过表达可能在胃癌前病变阶段即发挥作用。

③p53基因：抑癌基因p53位于人染色体17p13.1。野生型p53发生等位缺失或突变，使阻滞细胞周期和(或)诱导凋亡的作用丧失，诱导肿瘤的发生[13]。朱薇等[14]的研究结果显示，突变型p53在LGIN、HGIN和胃癌组织中的表达均显著高于正常胃黏膜，提示p53基因突变是胃癌发生的早期事件。Saf等[15]的研究发现幽门螺杆菌(Hp)阳性胃炎组p53表达明显高于非胃炎组，且p53表达随Hp密度增加而显著升高。表明Hp感染可能与p53基因突变相关，使p53失去抑癌作用。

④PTEN基因：抑癌基因PTEN位于人染色体10q23.3，有9个外显子，具有磷酸酶活性。孙桂彬等[16]发现PTEN在正常胃黏膜、慢性萎缩性胃炎、异型增生和胃癌中的阳性表达率逐渐降低，且胃黏膜异型增生的PTEN阳性表达率明显高于胃癌组织(P<0.05)。提示在胃黏膜上皮细胞癌变的过程中，PTEN基因突变和(或)缺少可能起有重要作用。

三、治疗策略

1. 随访：GIN是目前公认的癌前病变，长期规律随访以及胃镜检查是发现早期胃癌及其癌前病变切实可行的最重要手段。朱燕华等[17]对370例GIN患者进行随访，LGIN组随访间隔2～3个月，HGIN组随访间隔1～2个月，结果发现HGIN组胃癌检出率显著高于LGIN组(42.50%对8.97%)，两组胃癌检出率均显著高于同期普通人群。

长期随访工作耗时、耗力，如何用最低成本达到最佳的治疗效果值得探讨。有研究认为，诊断为LGIN的第1年内，可每隔2～3个月随访1次，如两次检查均阴性，可间隔6个月随访1次，后面可逐渐延长至每年随访1次[18]。肖强等[19]发现，如GIN患者年龄>45岁、病变位于贲门部、病变表面有凹陷、直径>15 mm、有异型增生性肠化生、伴Hp感染，其进展为胃癌的可能性较大。因此，应根据GIN患者的癌变危险因素，有针对性地筛选出高风险人群并进行个体化监测随访评估，这将会是未来早期胃癌筛查的合理选择。

2. Hp根除治疗：Hp感染是导致胃黏膜病变如胃炎、萎缩、肠化生、异型增生、胃癌的重要病因。Hp的致病机制较复杂，主要与细菌毒力因子、炎症、免疫反应、宿主因素等有关。有研究指出，Hp感染会上调多种促炎因子如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、NF-κB，调控T细胞的表达和分泌，促进胃炎和胃癌的发生、发展[20]。根除Hp可消除胃黏膜炎性反应，减缓胃黏膜萎缩过程，甚至可能在部分癌前病变患者中实现逆转[21]。根除Hp时间节点的选择非常重要，在黏膜萎缩和肠化生发生前进行干预可明显降低胃癌发生风险，反之则可能收效甚微[22-23]。因此在胃癌前病变早期阶段行Hp根除治疗可能更有助于预防胃癌的发生。

3. 内镜或手术治疗：内镜治疗对许多病变的疗效与外科治疗等同，已成胃癌前病变和早期胃癌的新兴治疗方法。目前内镜下治疗主要包括氩离子凝固术、高频电治疗、内镜下激光治疗、内镜下黏膜切除术(EMR)、内镜黏膜下剥离术(ESD)等，其中EMR和ESD已成为治疗GIN的有效手段。

LGIN进展相对缓慢，但近年研究发现术前胃镜活检诊断与术后病理诊断存在不同程度的差异[24-25]。因此，建议LGIN患者除接受药物治疗和规律内镜复查外，必要时应结合染色内镜、放大内镜、激光共聚焦显微内镜等进行精查，同时行靶向活检。HGIN与胃癌的关系极为密切，其中部分可演变成胃癌，另一部分本身已为浸润性癌。因此，内镜下高度怀疑且经治疗后病灶持续存在者，可行EMR、ESD等内镜下治疗，甚至手术探查[26]。

内镜下治疗GIN是安全有效的，相对于外科手术，EMR和ESD治疗创伤小、成本低，患者依从性好，且对患者生活质量影响小。如病灶较大、较深或有外周可疑淋巴结的情况下，应考虑外科手术。

四、结语

GIN是胃癌前驱病变中的重要阶段，针对GIN的分子遗传学研究为临床诊断和治疗提供了极大的帮助。新型诊断工具，如MSI分析、甲基化检测、各种癌基因和抑癌基因表达的检测以及端粒酶分析等，可从微观水平及早发现GIN，提高早期胃癌的检出率，从而为临床医师选择最佳的治疗策略提供参考。对GIN患者的随访策略、安全性、内镜下治疗的可靠性、选择外科手术的时机等还需进一步研究，从而使GIN的治疗方案不断规范和完善。