肠道菌群对脑-肠轴和功能性消化不良的影响*

何旭霞 李景南

中国医学科学院 北京协和医学院1(100730)中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化内科2

肠道菌群是人体的正常组成成分，据估计，肠道微生物数量可多达1014，在胃肠道功能障碍、神经系统异常等多种疾病中起有重要作用。近年，肠道菌群在脑-肠轴中的作用及其对功能性胃肠病(functional gastrointestinal disorders, FGIDs)发病的影响已成为研究热点。功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)是最常见的FGIDs之一，可分为餐后不适综合征(PDS)和上腹痛综合征(EPS)[1]。随着对肠道菌群和脑-肠轴研究的深入，两者的相关性逐渐受到重视。本文就肠道菌群对脑-肠轴和FD可能的影响作一综述。

一、肠道菌群与脑-肠轴的相互作用机制

肠道菌群的作用包括物质转化、提供屏障作用、调节固有免疫和获得性免疫等[2]。脑-肠轴是神经系统与胃肠道功能的双向联结通路，涉及内分泌、免疫、神经等多种调节机制，在FGIDs[如肠易激综合征(IBS)]、神经精神性疾病(如自闭症、帕金森病、情绪与感觉障碍)、慢性疼痛等疾病的发生过程中起重要作用[3]。

近年随着无菌动物以及定向菌群感染动物培养、动物行为模型建立等研究手段的发展，脑-肠-菌群轴的概念被提出并受到广为重视。脑-肠-菌群轴包括中枢神经系统(central nervous system, CNS)、肠神经系统(enteric nervous system, ENS)、肠道菌群以及多种相关通路，可调节肠上皮屏障通透性、肠黏膜免疫、肠道动力和敏感性、肠道神经传递等[3]，在神经-体液-免疫水平上影响众多人体生理病理过程。

有研究发现正常肠道菌群的缺失与中枢神经递质和受体的改变直接相关，部分菌群的改变甚至是机体行为模式改变的原因，而非结果[4]。除CNS外，小鼠研究[5]还证实中末端小肠ENS的发育和成熟与肠道菌群密切相关。此外，对肠道菌群与焦虑相关行为的研究[6]发现，无菌小鼠大脑皮层、海马体、杏仁体内的脑源性神经营养因子(BDNF)有所下降。目前认为，肠道菌群对机体神经系统的发育和发展起重要的调节作用，并可能参与了社会行为模式、精神心理变化、应激反应、学习与记忆等多种神经功能。

肠道菌群与帕金森病、阿兹海默病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化等神经系统退行性疾病具有相关性[7]。肠道菌群影响神经系统的机制可能包括神经、体液、免疫等因素。在肠道菌群与脑肠互动模型中，ENS外联肠道菌群、相关内分泌和代谢因子，内联肠壁免疫细胞和基质细胞，起协同调控神经功能和免疫反应的作用[8]。肠道菌群可诱导肠上皮屏障的改变，激活肠黏膜免疫反应，促进相关生物活性物质的产生，从而调节迷走神经和ENS，并通过促进系统性炎症反应而降低血脑屏障通透性，调控大脑功能和高级神经活动，最终引发神经退行性变和其他下行调节通路变化(如胃肠道功能改变)[7]。肠道菌群可产生的活性物质包括细胞因子、5-羟色胺、去甲肾上腺素、短链脂肪酸(SCFAs)等，其中SCFAs对维持结肠上皮细胞形态和肠道正常功能具有重要作用。近年研究发现SCFAs还具有神经活性，向大鼠注射高剂量丙酸可诱导神经炎症和行为改变[9]，这可能与其上调紧密连接相关蛋白表达、改变血脑屏障完整性、调节神经胶质细胞的成熟和活化有关[8]，此外，SCFAs可能通过G蛋白偶联通路起调节中枢的作用，甚至可通过组蛋白去乙酰化等方式起表观遗传修饰的作用[10]。上述研究结果证实CNS和ENS与肠道免疫系统、肠道菌群等在多种生理病理反应中均具有联合调节作用，有望开拓相关疾病的诊疗思路，但肠道菌群对神经系统甚至免疫系统的具体作用机制仍待深入研究。

二、肠道菌群对肠道功能的影响

肠道功能包括免疫、动力、感觉等多方面，其失调与肠道菌群紊乱有关。肠道菌群的定植与肠道免疫屏障密切相关。肠相关淋巴样组织、肠道集合淋巴结、肠系膜淋巴结等免疫相关结构的发育和成熟均需要来自肠道菌群的信号[11]。在肠上皮细胞界面上，肠道细菌可诱导炎症反应，调节免疫应答，从而影响相关疾病的发展。研究[12]发现，肝螺杆菌可促进小鼠结肠和盲肠中Th1和Th17细胞的活化，提高促炎因子IL-1β、IL-23水平，从而诱导结肠炎的发生。肠道菌群还可促进调节性T细胞(Tregs细胞)的产生，如某些梭菌可诱导小鼠肠内Tregs细胞聚集，减少IgE的产生，从而缓解结肠炎表现，此外，这些梭菌还可产生SCFAs，后者也能产生免疫调节作用，并进一步影响ENS和CNS的功能[13]，但具体调节通路尚未明确。有研究发现肠道菌群能影响表观遗传修饰，通过调节DNA甲基化而影响肠道内与固有免疫、内皮细胞动态平衡和组织代谢相关基因的表达[14]。

肠道菌群在正常肠道运动功能和动力调节中具有重要作用。予便秘为主型IBS患者特定益生菌(BifidobacteriumlactisDN-173010)治疗后，肠道扩张水平显著下降，肠道传输速度上升，相关临床症状明显减少[15]。在帕金森病小鼠模型中，肠道菌群为肠道动力和胃肠功能紊乱的因素之一，其机制可能是肠道菌群释放相关分子，诱导脑-肠轴信号转导，从而促进神经炎症和α-突触核蛋白聚集[16]。肠道菌群影响肠道动力可能是通过细菌代谢产物、肠道神经内分泌因子、肠道免疫应答等直接或间接作用而实现的。给予抗菌药物进行治疗后，小鼠肠道动力显著下降，同时某些Toll样受体(TLRs)表达有所上升，以逆转抗菌药物的负性作用，提示细菌可识别微生物相关分子模式(MAMPs)，通过TLRs途径激活下游免疫、神经等反应，从而调节肠道动力[17]。

肠道菌群还可改变机体内脏敏感性，从而引发FGIDs腹部症状[18]。菌群移植实验提示IBS患者肠道内结构失调的菌群可增加大鼠对结肠扩张的敏感性，反之，抗菌药物和益生菌可逆转这种作用，从而改善IBS相关临床症状[19]。肠道真菌菌群失调也可引起内脏敏感性升高，杀真菌剂、可溶性β-葡聚糖或脾酪氨酸激酶抑制剂可降低内脏高敏感[20]。一项最新的研究[21]发现，在Paneth细胞缺陷的小鼠中，肠道大肠杆菌数量显著增长，引起内脏敏感性增高，提示免疫水平与肠道菌群共同影响了肠道感觉功能。利福昔明是治疗FGIDs的常用药，在抗菌药物相关动物实验中，利福昔明可改变大鼠回肠内菌群结构，使乳酸菌丰度相对增加，从而降低内脏敏感性[22]。上述研究结果不仅证实肠道菌群对肠道感觉具有调节作用，还可为改善FGIDs乃至神经精神疾病等提供新途径。

三、肠道菌群与FD

FD的发病机制尚未完全阐明，可能与胃十二指肠运动异常、胃十二指肠高敏感、胃十二指肠感染、肠道菌群紊乱、遗传因素、社会心理和神经因素、环境因素等多方面调控异常有关[23]。其中，肠道菌群数量和结构紊乱是包括FD在内的多种FGIDs的重要病因之一。口腔菌群在十二指肠的定植可能导致FD发病，而小肠内容物(包括胆汁和小肠细菌)向胃内反流可能导致胃液菌群结构改变，从而产生症状[24]。幽门螺杆菌(Helicobacterpylori, Hp)感染可影响胃酸分泌和消化道激素水平，为引发FD相关临床症状的病因之一[25]。有研究证实与FD明确有关的病原体包括弯曲杆菌属、沙门菌属、大肠杆菌O157、诺如病毒、蓝氏贾第鞭毛虫等[26]，而链球菌、厌氧普雷沃菌、韦荣球菌属和放线菌等可能与FD的发生呈负相关[27]。然而，特定菌种对FD影响的机制仍未阐明，可能与调节肠道菌群平衡、调节肠道免疫、改善肠道微环境等有关[28]。益生菌制剂已逐渐用于FD的治疗，双歧杆菌YIT 10347可明显缓解健康人群的胃肠道不适，如餐后不适、上腹痛等[29]。小肠细菌过度生长可增加肠道产气，进而引发腹部饱胀感、腹痛、腹泻等消化不良症状。有研究证实肠黏膜某些菌群丰度与FD患者的生活质量呈负相关，与症状严重程度呈正相关，如以普氏菌为肠道优势菌群的患者疼痛感减轻[27]。总之，肠道菌群异常可引发多种胃肠道症状，其机制可能是通过脑-肠-菌群轴影响机体的神经-体液-免疫网络，突出表现为对CNS和胃肠道功能的调节。

肠道菌群调节神经系统发育和功能的作用可能是通过分泌多种生物活性因子，进而影响肠黏膜屏障、神经炎症反应等而实现的。全基因组转录谱相关研究[30]发现无菌小鼠杏仁体内多种基因转录水平显著改变，其中许多基因与大脑生理活动如神经信号传递、神经元可塑性、神经元代谢、形态等有关。而有研究表明，某些应激情况下，大脑的情感唤醒中枢或皮层调节环路等区域会传递下行信号，脑干的中脑导水管周围灰质或延髓头侧腹外侧区等区域将接受信号并向脊髓背根神经节投射，后者可整合内脏疼痛信号，这一感知通路在FD发病中起重要作用[31]。Zeng等[32]的影像学研究发现FD患者大脑皮层的感觉和稳态传入区域灰质密度有所降低，而这些灰质与焦虑、抑郁、皮质疼痛调节有关。上述研究结果从解剖角度证实FD发病与神经系统相关，提示肠道菌群可能通过影响神经系统功能而导致FD的发生。

肠道菌群可引起肠道功能失调，包括肠道免疫、动力、感觉等多方面异常，这一机制在FD发病中亦起有重要作用。胃肠道免疫功能异常，包括十二指肠嗜酸性粒细胞增多症、十二指肠肥大细胞异常聚集、黏膜炎症反应、黏膜屏障异常等，均可能诱发FD症状的产生。研究证实，肠道黏膜屏障改变和免疫异常激活可通过招募嗜酸性粒细胞、损伤黏膜下神经丛等途径，导致FD相关肠内外临床症状[33]。高达30%的FD胃部症状与移行性复合运动(MMC) III期(即强烈收缩期)运动逆行发生或未发生有关[34]，且焦虑等精神共病可使胃容受性降低，引发腹部症状，这可能是通过降低内脏迷走神经反射而引起的[35]。此外，胃肠道对机械扩张、酸和其他肠腔内刺激的高敏感与FGIDs患者临床症状严重度呈正相关[36]。FD患者胃扩张时杏仁体处于持续激活状态，使感觉唤醒中枢过度刺激，从而引发内脏高敏感和较高水平的疼痛感受力[31]。应激状态下TRPV1(一种在迷走神经或脊神经末梢表达的阳离子通道)被激活，引发温暖、疼痛等异常胃肠道感受，而FD患者TRPV1激动剂辣椒素的敏感性增高[37]，这可能是导致腹部不适等胃肠道症状的原因之一。由此可见，肠道菌群调节免疫应答、肠道动力、内脏敏感性的作用可能是其影响FD发生的病理基础之一。

综上所述，肠道菌群可能从多种途径影响神经系统和胃肠道功能，进而诱发FD等FGIDs的临床表现。以感染后功能性消化不良(PI-FD)为例，目前有研究提出PI-FD可能与肠道炎症细胞反应(包括嗜酸性粒细胞和CCR2+巨噬细胞增多)、炎症因子招募、胃容受性受损等多方面异常有关[38]。

四、结语

近年来，肠道菌群通过脑-肠轴对消化系统和神经系统疾病等的作用正不断被阐明。现有研究结果提示肠道菌群与神经系统、肠道功能之间存在广泛而深入的联系，其共同构成的脑-肠-菌群轴在人体健康与疾病层面上均起有不可或缺的作用。FD作为一组异质性疾病，发病机制仍未明确，其中脑-肠-菌群轴发挥了举足轻重的作用。现有研究成果已为FD(包括IBS等其他FGIDs)的临床治疗提供了思路，如应用抗焦虑和抑郁药帕罗西汀、促胃肠动力药多巴胺受体拮抗剂和 5-HT受体激动剂、抑酸药如质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂、根除Hp等手段以达到控制症状的目的。总之，深入研究肠道菌群对脑-肠轴的作用以及解析FD的发病机制具有重要意义，有助于FD的诊疗。